Zóna pre zamestnancov
a študentov LF UK

I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UN Bratislava

Študenti sa hlásia v prvý deň praktickej výučby - pondelok o 07:55 hod na 3. posch. pred knižnicou, kde po rannom sedení kliniky sú rozdelení medzi asistentov podľa aktuálneho rozpisu.

Ranné sedenie klinky – 08:00 hod - knižnica I. GPK 3. posch. - prezencia študentov, oboznámenie s náplňou stáží.

Štátne skúšky - praktická časť - practical exam questions

1.      Anatómia ženských pohlavných orgánov

Anatomy of female genital organs

 

2.      Predoperačný manažment v gynekológii a pôrodníctve

Pre-operative management in gynaecology and obstetrics

 

3.      Cisársky rez

Cesarean section – indication, techniques of operation, complications

 

4.      Vonkajší a vnútorný obrat plodu

External and internal cephalic version

 

5.      Pôrod konca panvového - manažment a extrakcia plodu

Breech delivery management and breech extraction

 

6.      Vákuumextrakcia a kliešťový pôrod

Vacuum extraction and forceps delivery  

  

7.      Manuálna evakuácia maternicovej dutiny

Manual removal of the placenta

 

8.      Epiziotómia a liečba trhlín pošvy a hrádze

Episiotomy and treatment of the  vaginal and perineal tears    

 

9.      Ablácia polypu a excízia tkaniva na histologické vyšetrenie

Polyp ablation and tissue excision for histological examination 

 

10.  Kyretáž – vákuumaspirácia – punkcia Douglasovho priestoru

Curretage (D&C) - vacuum aspiration – culdocentesis

 

11.  Zobrazovacie diagnostické metódy v gynekológii

Imaging diagnostic methods in gynaecology

 

12.   Endoskopické vyšetrovacie metódy

Endoscopic examination methods in gynaecology

 

13.  Cervikálna cytológia

Cervical cytology

 

14.  Mikrobiologické vyšetrenie v gynekológii a pôrodníctve

Microbiological examination in gynaecology and obstetrics

 

15.  Vyšetrovacie metódy pri chorobách prsníkov

Breast diseases examination methods

 

16.  Skríning v prvom trimestri a v druhom trimestri gravidity

Screening in first and second trimester of pregnancy  

 

17.  Kardiotokografia

Cardiotocography

Štátne skúšky - teoretická časť - oral exam questions

1. Spontánny potrat

    Poruchy uloženia placenty

    Puerperálna mastitída

 

    Spontaneous abortion

    Disorders of placental position

    Puerperal mastitis

 

2.  Predĺžená tehotnosť

     Gynekologické choroby v tehotenstve

     Diferenciálna diagnostika bolesti v malej panve

 

     Postterm pregnancy

     Gynaecological diseases in pregnancy

     Differential diagnosis of pelvic pain

 

3. Gestačná trofoblastová choroba

    Pôrodné poranenia matky a plodu za pôrodu

    Ultrazvuk v pôrodníctve

 

    Gestational trophoblastic disease

    Mother and fetal traumatic injuries during delivery

    Ultrasound in obstetrics 

 

4. Prenatálna starostlivosť

    Placenta – anatómia, morfológia a funkcia

    Endometrióza

 

   Prenatal care

   Placenta – anatomy, morphology and function

   Endometriosis

 

5. Normálne šestonedelie

    Náhle príhody v tehotnosti a počas pôrodu

    Onkologický program v gynekológii

 

    Normal puerperium

    Emergency situations in pregnancy and during labor

    Oncological program in gynaecology

 

6.  Plodový a uteroplacentárny obeh, insufficiencia
     placenty

     Zhubné nádory prsníka

     Vývojové poruchy rodidiel a dysgenéza gonád

 

     Fetal and uteroplacental circulation, placental
     insufficiency

     Malignant tumors of the breast

     Congenital abnormalities of female genital organs
     and gonadal dysgenesis

 

7.  Poloha panvovým koncom

     Oplodnenie a ďalší vývoj plodového vajca

     Prolaps panvových orgánov ženy

 

     Breech presentation

     Fertilisation of the ovum and its development

     Female genital (uterovaginal) prolaps   

 

8.  Preeklampsia, eklampsia, HELLP syndróm

     Abnormálne šestonedelie a puerperálna infekcia

     Hormonálna terapia v gynekológii

 

     Preeclampsia, eclampsia, HELLP syndrome

     Abnormal puerperium and puerperal infection

     Hormonal therapy in gynaecology

 

9.  Mimomaternicová tehotnosť

     Sérologický konflikt v gravidite

     Inkontinencia moču

 

     Ectopic pregnancy

     Rhesus disease in pregnancy

     Urinary incontinence    

                                

10. Poruchy polohy a držania plodu

      Výtok z rodidiel, zápaly vulvy a pošvy

      Benígne choroby prsníka

 

       Fetal malpresentations (position and presentation)

       Vaginal discharge, vulvovaginitis

       Benign diseases of breasts

 

11. Nepravidelnosti pôrodnej činnosti

      Gestózy vo včasnej tehotnosti

      Prebioptické vyšetrovacie metódy

 

      Abnormal uterine action

      Gestosis of early pregnancy

      Prebioptic examination methods

 

12.  Pôrod záhlavím

       Hormonálna liečba v klimaktériu a v postmenopauze

       Sexuálne prenosné choroby

 

       Labor in vertex (cephalic) presentation

       Hormonal therapy in climacteric and postmenopause

       Sexually transmitted diseases

 

13.  Prenatálna diagnostika vrodených chýb plodu

      Vedenie pôrodu v domácnosti a na nezvyčajných
      miestach

      Operačná terapia v gynekológii

 

      Prenatal diagnosis of fetal congenital disorders

      Management of sudden birth at home or at unusual
      places

      Gynaecological surgery

 

14. Zmeny v organizme ženy počas normálnej tehotnosti
      a životospráva

      Placenta praevia

      Benígne nádory tela maternice

 

      Maternal changes in normal pregnancy and regimen
      in pregnancy

      Placenta praevia

      Benign uterine tumors  

           

15.  Legálne ukončenie tehotnosti

       Krvácanie pri  pôrode a po ňom

       Neurohormonálna regulácia genitálneho cyklu

 

      Legal termination of pregnancy

      Peri- and postpartum haemorrhage

      Neurohormonal regulation of menstrual cycle

 

16.  Nepravidelnosti III. pôrodnej doby

       Rakovina maternicového krčka

       Dysmenorea a premenštruačný syndróm

 

      Abnormalities of the III.  stage of the labor

      Cervical carcinoma

      Dysmenorrhea and premenstrual syndrome

 

17. Možnosti liečby plodu intrauterinne

       Negynekologické choroby matky komplikujúce
       tehotnosť

       Puberta

    

      Fetal intrauterine therapeutic options

       Nongynaecological maternal diseases complicating
       pregnancy

       Puberty

                                                             

18.  Diagnostika ohrozenia plodu v tehotnosti

       Hyperandrogénne stavy

       Klimaktérium a sénium

    

       Diagnosis of fetus at risk during pregnancy

       Hyperandrogenic disorders

       Climacteric and senium

 

19. Pôrodnícka analgézia a anestézia,

      Hormonálne zmeny v organizme počas tehotnosti

      Náhle príhody v gynekológii

 

      Obstetric analgesia and anesthesia

      Hormonal changes during pregnancy

      Emergencies in gynaecology

 

20. Predčasný odtok plodovej vody

      Infekčné choroby v tehotnosti

      Malígne nádory vaječníka

 

      Premature rupture of membranes

      Infectious diseases in pregnancy

      Malignant ovarian tumors

 

21.  Predčasný pôrod

       Gynekologické choroby v detskom a adolescentnom
       veku

       Anovulačný cyklus

 

       Preterm delivery 

       Gynaecological disorders in childhood
       and adolescence

       Anovulatory cycle   

 

22. Poruchy pôrodného mechanizmu

       Intrauterinná retardácia rastu plodu

       Krvácanie u žien vo fertilnom veku

 

      Disorders of labor mechanism

      Intrauterine growth restriction

      Vaginal bleeding in women of reproductive age

 

23. Viacplodová tehotnosť

      Starostlivosť o neplodný pár

      Krvácanie žien v klimaktériu a séniu

 

      Multiple pregnancy

      Management of the infertile couple

      Vaginal bleeding in climacteric and senium

 

24.  Laktácia a jej poruchy

      Zápaly vnútorných rodidiel

      Menštruačný cyklus

     

      Lactation and lactation disorders

      Pelvic inflamatory disease

      Menstrual cycle

 

25. Diabetes mellitus a tehotnosť

      Využitie ultrazvuku v gynekológii

      Amenorea

 

     Diabetes mellitus and pregnancy

     Ultrasound in gynaecology

     Amenorrhea

 

26. Nepravidelnosti plodovej vody, plodových blán
      a pupočníka,

      Endoskopické vyšetrovacie metódy v gynekológii
      a pôrodníctve

      Cisársky rez

 

     Abnormalities of amniotic fluid, membranes
     and umbilical cord

     Endoscopic examination methods in gynaecology
     and obstetrics

     Ceasarean section

 

27. Poruchy menštruačného cyklu

      Nádory vonkajších rodidiel a pošvy

      Indukcia pôrodu

 

      Menstrual cycle disorders

      Tumors of external genitalia and vagina

       Labor induction

 

28. Anémia a poruchy hemokoagulácie v gravidite

      Antikoncepcia

      Pohlavný život a jeho poruchy

    

      Anaemia and coagulation disorders in  pregnancy,

      Contraception

      Sexual life and its disorders

 

29.  Intrauterinná smrť plodu - príčiny, symptómy,
       diagnostika, liečba

        Karcinóm endometria (malígne tumory tela
        maternice)

        Benígne nádory ovária

 

       Intrauterine fetal death – etiology, symptoms,
       diagnosis, treatment

       Endometrial carcinoma (malignant tumors of uterine
       body)

       Benign ovarian tumours

      

30.  Prekancerózy rodidiel

       Vaginalne pôrodnícke operácie

       Ukončenie tehotnosti v II. trimestri - indikácie,
       metódy

 

       Premalignant lesions of female genital organs

       Vaginal obstetrical surgery

       Termination of pregnancy in II. Trimester –
       indications, methods

Skúšobné otázky - zubné lekárstvo - 5. ročník

Gynekológia

1.     Vývoj a poruchy vývoja ženských pohlavných orgánov

2.     Vyšetrovacie metódy v gynekológii

3.     Náhle príhody v gynekológii

4.     Nepravidelné polohy rodidiel

5.     Zápaly vonkajších pohlavných orgánov

6.     Zápaly vnútorných pohlavných orgánov

7.     Benígne nádory krčka maternice

8.     Malígne nádory krčka maternice

9.     Benígne nádory maternice

10.    Malígne nádory maternice

11.    Benígne nádory prsníkovej žľazy

12.    Malígne nádory prsníkovej žľazy

13.    Benígne nádory  vaječníkov

14.    Malígne nádory vaječníkov

15.    Menštruačný cyklus

16.    Poruchy menštruačného cyklu

17.    Premenštruačný syndróm

18.    Dysmenorea

19.    Amenorea

20.    Hormonálna liečby v gynekológii

21.    Endometrióza

22.    Inkontinencia moču

23.    Plánované rodičovstvo

24.    Antikoncepcia

25.    Pohlavný život a jeho poruchy

26.    Neplodné manželstvo

27.    Asistovaná reprodukcia

28.    Prebioptické vyšetrovacie metódy

29.    Výtok z rodidiel

30.    Krvácanie u žien vo fertilnom veku

31.    Krvácanie u žien v klimaktériu a séniu

32.    Sexuálne prenosné ochorenia

33.    Gynekológia detského veku

34.    Gynekológia adolescontného veku

35.    Myoma uteri

36.    Puberta

37.    Klimaktérium a sénium

Pôrodníctvo

1.     Oplodnenie a ďalší vývoj oplodneného vajíčka

2.     Placenta – morfológia a funkcia

3.     Patológia placenty

4.     Placentárny a plodový krvný obeh

5.     Nepravidelnosti plodových obalov, plodovej vody a pupočníka

6.     Význam panvy v pôrodníctve

7.     Zmeny materského organizmu v tehotenstve

8.     Diagnostika tehotnosti

9.     Životospráva tehotnej ženy

10.    Prenatálna starostlivosť

11.    Prenatálna diagnostika

12.    Riziková gravidita

13.    Antroptoonózy a tehotnosť

14.    Spontánny potra

15.    Prerušenie tehotnosti

16.    Komplokácie potratu

17.    Nepravidelný vývoj plodu

18.    Predčasný pôrod

19.    Predčasný odtok plodovej vody

20.    predčasné odlučovanie placenty

21.    Placenta praevia

22.    Mimomaternicová tehotnosť

23.    Gestačná trofoblastová choroba

24.    Predĺžená tehotnosť

25.    Analgézia a anestézia pri pôrode

26.    Psychosomatická príprava k pôrodu

27.    I. doba pôrodná a jej poruchy

28.    II. doba pôrodná a jej poruchy

29.    III.doba pôrodná a jej poruchy

30.    Pôrodné poranenia a ich ošetrenie

31.    Poruchy pôrodného mechanizmu pri naliehaní záhlavím

32.    Pomoc pri náhlom pôrode

33.    Choroby žíl v tehotnosti a šestonedelí

34.    Diabetes mellitus a tehotnosť

35.    Sérologický konflikt v tehotnosti

36.    Celkové ochorenia v tehotenstve

37.    Včasné gestózy

38.    Preeklampsia a eklampsia

39.    Poruchy laktácie

40.    Puerperálna mastitída

41.    Puerperálna infekcia

42.    Náhle príhody v tehotnosti a počas pôrodu

43.    Viacplodové tehotenstvo

44.    Šikmé a priečne polohy plodu

45.    Pôrod plodu v polohe pozdĺžnej koncom panvovým

46.    Fyziologické a patologické šestonendelie

47.    Abusus a tehotnosť

48.    Sledovanie stavu plodu v tehotensvte a počas pôrodu ( ultrasonografická biometria, biofyzikálny profil, dopplerovské vyšetrenie umbilikálnej a fetálnej cirkulácie, kardiotokografia, amnioskopia)

 

5. ročník - prednášky všeobecné lekárstvo - letný semester akad. rok 2019/2020

 

Plán prednášok z gynekológie a pôrodníctva pre 5. ročník všeobecného lekárstva

Letný semester akad. r. 2019/ 2020

P ô r o d n í c t v o

Prednášky sa konajú v čase od 14:30 – 16:20 hod podľa vypísaných termínov 3.3. – 7.4.2020 v knižnici
I. gyn.-pôr.kliniky BA Petržalka-Antolská ul. (prednášajúci z I. gyn.-pôr. kliniky) a od 14.4. – 19.5.2020 v posluchárni II. gyn.-pôr. kliniky BA Ružinov – 10. posch. (prednášajúci z II. gyn.-pôr. kliniky)

 

03.03.
2020

Gestačná trofoblastová choroba.

Intrauterinná liečba plodu.


Doc. MUDr. M. Korbeľ, CSc.


10.03.
2020

Oplodnenie a ďalší vývoj oplodneného vajíčka. Morfológia a funkcia placenty, plodových blán, plodovej vody a pupočníka.

Prof. MUDr. M. Borovský, CSc.

17.03.
2020

Patologická gravidita: Poruchy trvania tehotnosti /potrat, predčasný pôrod, predĺžená tehotnosť, mimomaternicová tehotnosť/.

Doc. MUDr. M. Korbeľ, CSc.

24.03.
2020

Prenatálna diagnostika: Reprodukčná genetika. Kongenitálne anomálie. Antenatálne a intrapartálne hodnotenie plodu /ultrasonografická biometria, doplerovské vyšetrenie umbilikálnej a fetálnej cirkulácie, biofyzikálny profil, CTG, amnioskopia, biochemické testy/.

Doc. MUDr. P. Štencl, CSc.

31.03.
2020

Normálny pôrod: Pôrodné sily. Pôrodné cesty. Plod ako predmet pôrodu. Pôrodné doby. Klinický priebeh a vedenie pôrodu. Novorodenec a jeho fyziologické prejavy. Fyziologické a patologické šestonedelie. Zástava laktácie.
Náhle príhody v gravidite, počas pôrodu a v puerpériu.

Doc. MUDr. P. Štencl, CSc.

07.04.
2020

Poruchy pôrodnej činnosti: Poruchy kontrakcií, slabá, nekoordinovaná a silná činnosť maternice. Porucha brušného lisu. Pôrodné poranenia

Doc. MUDr. M. Redecha, PhD.


14.04.
2020


Zmeny materského organizmu v tehotnosti. Diagnóza tehotnosti. Základná prenatálna starostlivosť. Vymedzenie rizikovej gravidity.

Doc.MUDr.J.Záhumenský,PhD

21.04.
2020


Výchova a psychosomatická príprava k pôrodu. Pôrodnícka analgézia a anestézia. Nepravidelnosti 3. pôrodnej doby.

Doc. MUDr. I. Hollý, CSc.

28.04.
2020

Patologický pôrod: Poruchy pôrodného mechanizu pri polohe hlavičkou. Poloha panvovým koncom. Šikmá a priečna poloha. Naliehanie a prepadnutie drobných častí a pupočníka.

Prof. MUDr. P. Šuška, PhD.

05.05.
2020

Nepravidelný vývoj plodu. Patológia placenty /bez GTCH/. Nepravidelnosti plodových blán, plodovej vody a pupočníka. Insuficiencia placenty. Intrauterinná rastová reštrikcia plodu. Intrauterinná smrť plodu.


Prof. MUDr. P. Šuška, PhD.


12.05.
2020

Patologická gravidita: Preeklampsia. Choroby obličiek a močových ciest. Choroby tráviaceho traktu, pečene a pankreasu. Hematologické choroby. Kardiovaskulárne choroby.

Prof.MUDr. K. Pohlodek, PhD.


19.05.
2020

Patologická gravidita: Infekčné choroby. Diabetes mellitus. Serologický konflikt. Kožné choroby. Neurologické a psychiatrické choroby. Malignómy. Gynekologické choroby. STD a gravidita. Patologická panva.

Doc. MUDr. M. Šimko, PhD.




Prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc.

prednosta I. gyn.-pôr. kliniky LFUK a UNB

 

 

5. ročník všeobecné lekárstvo - rozpis stáží letný semester akad. rok 2019/2020

ŠS-5.ročník



23.3 - 27.3. 2020

šs – 15, 27

A: Blaškovič, Klikušová, Megová

B: Oršulová, Šrámeková, Veróny

C: Záhorcová, Záležáková, Zavillová

D: Zoľáková, Kondrková, Krajčíková

E: Poláčková, Rosenbergová, Vajdová

F: Valíčková, Valkár, Valovičová

G: Wernerová, Zlatoš

A: Dr. Nižňanská

B: Dr. Matta / Dr. Ďurechová /
Dr. Maršík

C: Dr. Sysák

D: Dr. Simaničová / Dr. Drobný

E: Dr. Adamec / doc. Korbeľ

F: Dr. Smitková / doc. Redecha

G: Dr. Scholtz

30.3 - 3.4. 2020

šs – 16, 25

A: Benková, Boháčová, Brunari
B: Bučková, Bugáň, Bulková
C: Cápayová, Čáni, Filo

D: Dolniaková, Sádovská, Prešovská

E: Ponca, Sárený, Sečanský

F: Semková, Slivčo, Slopovská

G: Stognii, Svoradová

A: Dr. Fecmanová / doc. Štencl

B: Dr. Adamec/ Dr. Ďurechová /
Dr. Maršík

C: Dr. Daniš

D: Dr. Kanásová / doc. Redecha

E: Dr. Matta / Dr. Drobný

F: Dr. Vargová / doc. Korbeľ

G: Dr. Scholtz

06. - 10.4. 2020

šs – 17

A: Benczová, Čentéš, Čordášová
B: Fábiková, Dzubová, Dzurillová

C: Daniš, Fedák, Féderová

D: Srnková, Záhon

A: Dr. Nižňanská

B: Dr. Fecmanová / doc. Štencl

C: Dr. McCoullogh / Dr. Drobný

D: Dr. Scholtz

13. - 17.4. 2020

šs – 19

A: Gallik, Hlavenková, Horváthová
B: Ildžová, Jankolová, Juríková

C: Jurinová, Kertýsová, Kirn, Szabó

A: Dr. Nižňanská

B: Dr. Vargová / doc. Korbeľ

C: Dr. Smitková / Dr. Drobný

20. - 24.4. 2020

šs – 22

A: Lobíková, Lučanová, Macejová
B: Machová, Majeríková, Majcherová

C: Maliková, Margetíny, Marsal, Martišová

A: Dr. Sysák

B: Dr. Scholtz

C: Dr. Dlhopolček

4. - 8.5. 2020
šs – 20

A: Koleková, Karabinová, Karulová
B:, Kopasová, Kostelanská

C: Žiak Kopček Jursa

A: Dr. Adamec / doc. Štencl

B: Dr. Sysák

C: Dr. Vargová / doc. Korbeľ

 

Začiatok stáží o 07:00 hod

Náplň stáží a testu:

  • vyšetrovacie metódy v pôrodníctve

  • fyziologická a patologická gravidita

  • fyziologický pôrod

  • patologický pôrod

  • šestonedelie

    MUDr. Rastislav Sysák, PhD.

 

 

5. ročník zubné lekárstvo - zimný semester akad. rok 2018/2019

 

 

Sylaby predmetu gynekológia a pôrodníctvo pre 5. ročník - zubné lekárstvo

Názov predmetu: G Y N E K O L Ó G I A    A    P Ô R O D N Í C T V O

       Ročník                      semester                  hod. predn./prakt.              kredity          

   5. stomatológia                  zimný                            18 / 20         skúška        2                 

                                                             

Sylabus predmetu 

 

      Dejiny gynekologicko - pôrodníckej starostlivosti. Organizácia gynekologicko - pôrodníckej starostlivosti. Vývoj ženských pohlavných orgánov. Normálna anatómia vonkajších a vnútorných ženských pohlavných orgánov. Anatómia  malej panvy.  Prsník a prsníková žľaza. Poruchy vývoja ženských pohlavných orgánov.  Fyziológia špecifických funkcií pohlavných orgánov ženy. Životné obdobia ženy.  Vyšetrovacie metódy v gynekológii.  Mikrobiologické vyšetrenie, cytológia, určenie genetického pohlavia, vyšetrenie cervikálneho hlienu, hormonálna analýza, menštruačný kalendár a bazálna teplota, histológia endometria, röntgenologické vyšetrovacie metódy, endoskopické vyšetrovacie metódy, ultrasonografia, excízia na histologické vyšetrenie, punkcia Douglasovho priestoru, exploratívna laparotómia a diagnostické metódy pri ochorení prsníkov. Pohlavný život a jeho poruchy. Poruchy menštruačného cyklu.  Anovulačný cyklus. Dysfunkčné krvácanie. Amenorea. Dysmenorea, predmenštruačný syndróm. Klimakterický syndróm, predčasná puberta, oneskorená puberta.  Zápaly ženských pohlavných orgánov. Sexuálne prenosné ochorenia.  Tuberkolóza rodidiel. Endometrióza. Benígne nádory a nepravé nádory rodidiel a prsníka. Malígne nádory rodidiel a prsníka.  Prebioptické vyšetrovacie metódy. Plánované rodičovstvo. Nepravidelné polohy rodidiel.  Neplodné manželstvo. Metódy asistovanej reprodukcie a asistovanej fertilizácie. Infertilita. Špecifiká gynekologického vyšetrenia detského a dospievajúceho veku. Operačná liečba v gynekológii. Konzervatívna liečba v gynekológii. Hormonálna liečba v gynekológii – stomatologický aspekt.

            Oplodnenie a vývoj plodového vajca. Plod - morfológia a funkcie jednotlivých jeho častí. Placenta a fetoplacentárny krvný obeh. Endokrinológia gravidity. Galaktopoéza a laktácia. Zmeny materského organizmu v tehotnosti. Diagnóza tehotnosti. Pôrodnícke vyšetrenie. Prenatálna starostlivosť a psychosomatická príprava na pôrod. Prenatálna starostlivosť o rizikovú a patologickú graviditu. Spolupráca stomatológa a pôrodníka v starostlivosti o tehotné. Normálny pôrod. Pomoc pri náhlom pôrode a za nepriaznivej situácie. Princípy pôrodníckej čistoty. Fyziológia novorodenca. Starostlivosť o fyziologického novorodenca. Perinatologická demografická štatistika. Kontrola kvality starostlivosti o matku a novorodenca. Fyziologické šestonedelie. Pôrod panvovým koncom. Potrat - spontánny, umelý.  Následky potratov. Predčasný pôrod. Nezrelý novorodenec. Predĺžená tehotnosť. Mimomaternicová tehotnosť. Včasné gestózy. Neskoré gestózy. Choroby pridružené k tehotnosti. Patologická panva a gravidita. Nepravidelný vývoj plodu. Patológia placenty. Gestačná trofoblastická choroba. Nepravidelnosti plodových blán, plodovej vody a pupočníka. Ohrozenia plodu v tehotnosti. Ohrozenie plodu počas pôrodu. Poruchy pôrodnej činnosti. Nepravidelné polohy plodu. Poruchy pôrodného mechanizmu pri polohe záhlavím. Naliehanie a predpadnutie drobných častí plodu a pupočníka. Deflekčné polohy. Nepravidelnosti III. pôrodnej doby. Pôrodné poranenia. Patologické šestonedelie. Náhle príhody v tehotnosti, za pôrodu a v šestonedelí. Pôrodnícke operácie. Pôrodnícka analgézia a anestézia.

 

Prednášky:

 

            Anatómia ženského genitálu. Fyziológia ženy. Poruchy menštruačného cyklu. Endometrióza. Náhle príhody v gynekológii. Životné obdobia ženy. Plánované rodičovstvo. Neplodné manželstvo. Zápaly ženských pohlavných orgánov. Sexuálne prenosné choroby. Hormonálna liečba v gynekológii – stomatologický aspekt. Fyziologická tehotnosť. Normálny pôrod. Šestonedelie, patologické šestonedelie. Poruchy trvania tehotnosti. Patologická gravidita. Prekancerózy a malígne nádory  ženských pohlavných orgánov. Choroby prsnej žľazy. Náhle príhody v pôrodníctve.  Benígne nádory ženského genitálu. Spolupráca stomatológa a pôrodníka v starostlivosti o tehotné.

 

Stáže:

 

            Základné gynekologické vyšetrenie. Vyšetrenie mikrobiálneho obrazu pošvového, odber materiálu na mikrobiologické a kultivačné, cytologické a histologické vyšetrenie. Asistencia pri gynekologických terapeutických a diagnostických výkonoch. Moderné metódy plánovaného rodičovstva, možnosti antikoncepcie, činnosť poradne pre plánované rodičovstvo. Diagnóza gravidity, vyšetrenie tehotnej ženy. Včasná diagnostika zhubných nádorov rodidiel. Vstupné vyšetrenie pri prijatí rodičky na pôrod, sledovanie rodičky počas jednotlivých pôrodných dôb, lekárske vedenie pôrodu. Ošetrenie fyziologického novorodenca, patologický novorodenec, resuscitácia novorodenca. Ošetrenie trhlín pošvy a hrádze, epiziotómia. Vyšetrenie šestonedieľky, vyšetrenie  fyziologických a patologických šestonedelí, analýza prípadov. Prenatálna starostlivosť, fyziologická gravidita, riziková a patologická gravidita, činnosť prenatálnych poradní. Invazívne diagnostické výkony v gynekológii a pôrodníctve, operačná terapia v gynekológii a pôrodníctve. Vyšetrovacie metódy pri ochoreniach prsníkov. Problematika sterilného manželstva. Laboratórne  metódy  v  gynekológii  a  pôrodníctve.  Samostatné  spracovanie chorobopisov. Diagnóza, diferenciálna diagnóza.

 

Skúška:  ústna časť

 

 

                                                           Prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc.

                                                      prednosta I. gyn.-pôr. kliniky LFUK a UNB

Sylaby predmetu gynekológia a pôrodníctvo pre 5. a 6. ročník - všeobecné lekárstvo

Názov predmetu: G Y N E K O L Ó G I A    A    P Ô R O D N Í C T V O

       Ročník                                  semester        hod. predn./prakt.   kredity         

   5. všeobecné lekárstvo               zimný                24 / 35     zápočet            3

   5. všeobecné lekárstvo               letný                 24 / 35     zápočet            3

   5. všeobecné lekárstvo      povinná prax - 2 týždne 0/80   zápočet            3

    6. všeobecné lekárstvo                                        18 / 54     štátna skúška

                                                             

Sylabus predmetu 

 

Sylabus predmetu - všeobecné lekárstvo

Gynekológia

            Dejiny gynekologicko-pôrodníckej starostlivosti vo svete a u nás. Organizácia gynekologicko-pôrodníckej starostlivosti u nás. Vývoj ženských pohlavných orgánov. Normálna a topografická anatómia vonkajších a vnútorných ženských pohlavných orgánov malej panvy. Poruchy vývoja ženských pohlavných orgánov. Fyziológia špecifických funkcií pohlavných orgánov ženy. Životné obdobia ženy. Vyšetrovacie metódy v gynekológii. Špeciálne gynekologické vyšetrovacie metódy. Mikrobiologické vyšetrenie, cytológia, určenie genetického pohlavia, vyšetrenie cervikálneho hlienu, hormonálna analýza, menštruačný kalendár a bazálna teplota, histológia endometria, röntgenologické vyšetrovacie metódy, endoskopické vyšetrovacie metódy, ultrasonografia, excízia na histologické vyšetrenie, punkcia Douglasovho priestoru, exploratívna laparotómia a diagnostické metódy pri ochorení prsníkov. Pohlavný život a jeho poruchy. Poruchy menštruačného cyklu. Anovulačný cyklus. Dysfunkčné krvácanie. Amenorea. Dysmenorea, predmenštruačný syndróm. Klimakterický syndróm, predčasná puberta, oneskorená puberta.  Zápaly ženských pohlavných orgánov. Sexuálne prenosné ochorenia. Tuberkulóza rodidiel. Endometrióza. Benígne nádory a nepravé nádory rodidiel a prsníka. Malígne nádory rodidiel a prsníka. Prebioptické vyšetrovacie metódy. Plánované rodičovstvo. Nepravidelné polohy rodidiel. Neplodné manželstvo, vrátane metód asistovanej reprodukcie a asistovanej fertilizácie. Infertilita. Gynekológia detského a dospievajúceho veku - špecifiká gynekologického vyšetrenia. Vývojové chyby pohlavných orgánov. Cudzie telesá v pošve. Súdnolekárske otázky. Urogynekológia. Náhle príhody v gynekológii. Gynekologické endokrinné choroby. Dysgenéza gonád, andrenogenitálny syndróm, pubertas praecox, pubertas tarda, Fröhlichov syndróm, Kallmanov syndróm, Lawrence-Moon-Biedlov syndróm, hypofyzárny nanizmus, anorexia mentalis, Sheehanov syndróm, hyperprolaktinémia, akromegália, Cushingova choroba, Cushingov syndróm, Addisonova choroba, hypo- a hypertyreóza, syndróm polycystických ovárií, climacterium praecox a iné endokrinné poruchy hypotalamo-hypofyzárnej etiológie. Hormonálna liečba v gynekológii. Ovariálne steroidy. Hlavné princípy hormonálnej terapie. Operačná liečba v gynekológii. Konzervatívna liečba v gynekológii.

Pôrodníctvo

            Oplodnenie a vývoj plodového vajca. Plodové vajce na konci tehotnosti - morfológia a funkcie jednotlivých jeho častí. Placenta a fetoplacentárny krvný obeh. Endokrinológia gravidity. Galaktopoéza a laktácia. Zmeny materského organizmu v tehotnosti. Diagnóza tehotnosti. Pôrodnícke vyšetrenie. Základná prenatálna starostlivosť a psychosomatická príprava na pôrod. Prenatálna starostlivosť o rizikovú a patologickú graviditu. Normálny pôrod. Pomoc pri náhlom pôrode a za nepriaznivej situácie. Princípy pôrodníckej čistoty. Fyziológia novorodenca. Starostlivosť o fyziologického novorodenca. Perinatologická demografická štatistika. Kontrola kvality starostlivosti o matku a novorodenca. Fyziologické šestonedelie. Pôrod panvovým koncom. Potrat - spontánny, umelý. Následky potratov. Predčasný pôrod. Nezrelý novorodenec. Predĺžená tehotnosť. Mimomaternicová tehotnosť. Včasné gestózy. Neskoré gestózy. Choroby pridružené k tehotnosti. Patologická panva a gravidita. Nepravidelný vývoj plodu. Patológia placenty. Gestačná trofoblastická choroba. Nepravidelnosti plodových blán, plodovej vody a pupočníka. Ohrozenia plodu v tehotnosti. Ohrozenie plodu počas pôrodu. Poruchy pôrodnej činnosti. Nepravidelné polohy plodu. Poruchy pôrodného mechanizmu pri polohe záhlavím. Naliehanie a predpadnutie drobných častí plodu a pupočníka. Deflekčné polohy. Nepravidelnosti III. pôrodnej doby. Pôrodné poranenia. Patologické šestonedelie. Náhle príhody v tehotnosti, za pôrodu a v šestonedelí. Pôrodnícke operácie. Pôrodnícka analgézia a anestézia.

 

Prednášky:

5.ročník

Gynekológia

             Vývoj a poruchy vývoja ženských pohlavných orgánov. Fyziológia ženských pohlavných orgánov. Životné obdobia ženy. Pohlavný život a jeho poruchy.  Plánované rodičovstvo a antikoncepcia. Poruchy menštruačného cyklu. Zápaly ženských pohlavných orgánov. Benígne nádory ženských pohlavných orgánov.  Malígne nádory ženských pohlavných orgánov. Benígne a malígne lézie prsníkovej žľazy. Endometrióza. Nepravidelné polohy ženských pohlavných orgánov. Inkontinencia moču. Náhle príhody v gynekológii. Neplodné manželstvo. Gynekológia detského a dospievajúceho veku.

Pôrodníctvo

             Oplodnenie a ďalší vývoj oplodneného vajíčka. Morfológia a funkcia placenty, plodových blán, plodovej vody a pupočníka. Zmeny materského organizmu v tehotnosti. Diagnóza tehotnosti. Základná prenatálna starostlivosť. Vymedzenie rizikovej gravidity. Výchova a psychosomatická príprava na pôrod. Prenatálna diagnostika. Reprodukčná genetika. Kongenitálne anomálie. Antenatálne a intrapartálne ohodnotenie plodu. Normálny pôrod. Pôrodný mechanizmus. Pôrodné doby. Klinický priebeh a vedenie pôrodu. Novorodenec a jeho fyziologické prejavy. Šestonedelie. Patologická gravidita. Poruchy trvania tehotnosti. Preeklampsia - eklampsia. Choroby obličiek a močových ciest,  tráviaceho traktu, pečene a pankreasu, hematologické, kardiovaskulárne, infekčné, kožné, neurologické a psychiatrické choroby, diabetes mellitus v gravidite. Serologický konflikt. Malignómy. Gynekologické choroby. STD a gravidita. Nepravidelný vývoj plodu. Patológia placenty (bez gestačnej trofoblastovej choroby). Nepravidelnosti plodových blán, plodovej vody a pupočníka. Insuficiencia placenty. Intrauterinná rastová retardácia plodu. Intrauterinná smrť plodu. Poruchy pôrodnej činnosti. Poruchy kontrakcií. Slabá činnosť maternice. Nekoordinovaná činnosť maternice. Patologický pôrod. Poruchy pôrodného mechanizmu pri polohe hlavičkou. Poloha panvovým koncom. Šikmá a priečna poloha. Naliehanie a predpadnutie drobných častí a pupočníka. Patologická panva a gravidita. Pôrodnícka analgézia a anestézia. Nepravidelnosti III. pôrodnej doby. Patologické šestonedelie. Zástavenie laktácie. Náhle príhody v gravidite, počas pôrodu a v puerpériu.

 

Stáže:

5. ročník

            Základné gynekologické vyšetrenie. Vyšetrenie mikrobiálneho obrazu pošvového, odber materiálu na mikrobiologické a kultivačné, cytologické a histologické vyšetrenie. Hodnotenie cytologických preparátov. Asistencia pri gynekologických terapeutických a diagnostických výkonoch. Moderné metódy plánovaného rodičovstva, možnosti antikoncepcie, činnosť poradne pre plánované rodičovstvo. Diagnóza gravidity, vyšetrenie tehotnej ženy. Včasná diagnostika zhubných nádorov rodidiel. Vstupné vyšetrenie pri prijatí rodičky na pôrod, sledovanie rodičky počas jednotlivých pôrodných dôb, lekárske vedenie pôrodu. Ošetrenie fyziologického novorodenca, patologický novorodenec, resuscitácia novorodenca. Ošetrenie trhlín pošvy a hrádze, episiotómia. Vyšetrenie šestonedieľky, vyšetrenie prípadov fyziologického a patologického šestonedelia, analýza prípadov. Prenatálna starostlivosť, fyziologická gravidita, riziková a patologická gravidita, činnosť prenatálnych poradní. Invazívne diagnostické výkony v gynekológii a pôrodníctve, operačná terapia v gynekológii a pôrodníctve. Vyšetrovacie metódy pri ochoreniach prsníkov. Spracovanie a rozbor prípadov rizikovej a patologickej tehotnosti. Diagnóza, diferenciálna diagnóza. Problematika sterilného manželstva. Práca v poradni pre sterilné manželstvo. Asistovaná reprodukcia. Laboratórne metódy v gynekológii a pôrodníctve. Rozbor prípadov s gynekologickými ochoreniami. Samostatné spracovanie chorobopisov. Diagnóza, diferenciálna diagnóza.

Podmienky udelenia zápočtu: Absolvovanie predpísaných stáží s aktívnou účasťou, napísanie zápočtového testu.

 

6. ročník

            Práca v úlohe mladšieho sekundárneho lekára na oddeleniach. Zdokonalovanie sa v gynekologickej a pôrodníckej propedeutike, diferenciálnej diagnostike a možnostiach konzervatívnej a operačnej terapie v gynekológii a pôrodníctve. Demonštrovanie náročnejších diagnostických metód. Študenti asistujú pri gynekologických a pôrodníckych operáciách. V špecializovaných ambulanciách sa prakticky oboznamujú s problematikou jednotlivých špecializovaných oblastí gynekológie a pôrodníctva.

 

Semináre:

6. ročník

            Vedenie pôrodu pri polohe pozdĺžnej, záhlavím a koncom panvovým. Pôrodnícke operácie. Zobrazovacie  a endoskopické metódy v gynekológii a pôrodníctve. Onkologický program v gynekológii. Hormonálna liečba v gynekológii. Ochorenie prsníka. Náhle príhody v gynekológii a pôrodníctve. Fyziologický a patologický novorodenec. Gynekologická urológia. Diagnostika stavu plodu v prvej polovici gravidity. Monitorovanie stavu plodu v druhej polovici gravidity.

 

Predmet štátnej skúšky, 6. ročník   - praktická časť

                                                                                      - ústna časť  

 

 

                                                           Prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc.

                                                      prednosta I. gyn.-pôr. kliniky LFUK a UNB

Štúdijné materiály - distančné štúdium - Gestačná trofoblastová choroba

GESTAČNÁ TROFOBLASTOVÁ CHOROBA  (doc. MUDr. M. Korbeľ, CSc.)

      Gestačná trofoblastová choroba (GTCH) je skupina rôznorodých patologických stavov (od benígnych až po malígne), ktorých spoločným znakom je rôzny stupeň abnormálnej proliferácie trofoblastu.

EPIDEMIOLÓGIA A ETIOPATOGENÉZA

     Incidencia malígnych foriem GTCH sa uvádza na počet gravidít, počet pôrodov alebo počet živorodených detí (na rozdiel od iných malignít). Incidencia moly hydatidózy sa v USA a Európe uvádza 1 : 1000 –  2000 gravidít, zatiaľ čo v Ázii je to 1 : 500 a v Mexiku 1 : 200 gravidít. Referencie z národného registra UK (United Kingdom) udávajú výskyt kompletnej moly hydatidózy (KMH) 1 – 3 : 1000 tehotností a parciálnej moly hydatidózy (PMH) 3 : 1000 tehotností. Výskyt sa v ostatných desaťročiach znižuje v závislosti od zlepšujúcich sa socioekonomických a výživových podmienok a závisí aj od exaktnosti diagnostiky. Výskyt choriokarcinómu sa uvádza v USA a v krajinách Európy 1 : 20 000 – 40 000 gravidít, kým v Ázii, Afrike a Latinskej Amerike 1 : 500 –  1000 gravidít

     Na Slovensku bol v rokoch 1993 – 2012 výskyt malígnych foriem GTCH 1 : 21 356 gravidít, resp. 1 : 14 897 pôrodov,  choriokarcinómu 1 : 76 273 gravidít resp. 1 : 53 203 pôrodov (1 prípad ročne), perzistujúcej gestačnej trofoblastovej neoplázie (GTN) 1 : 40 043 gravidít resp. 1 : 27 932 pôrodov (2 prípady ročne), invazívnej moly 1 : 145 611 resp. 1 : 101 569 (1 prípad raz za 2 roky) a PSTT 1 : 533 753 gravidít resp. 1 : 372 422 pôrodov (1 prípad raz za 7 rokov). V praxi to znamená, že v SR sa každoročne diagnostikujú a liečia približne 4 pacientky s malígnou formou GTCH. Pravdepodobný reálny výskyt moly hydatidózy v SR je 40-50 prípadov ročne.

     Údaje o výskyte GTCH vo svete majú širokú variabilitu, ktorá je podmienená kvalitou zberu údajov (nemocničné versus populačné štatistiky), kvalitou histopatologickej či genetickej diagnostiky, alebo nutričnými či etnickými (genetickými) faktormi. Pokroky v liečbe GTN významne ovplyvnili epidemiológiu. Kým v minulosti dominovala chirurgická liečba, prevažovali histopatologické diagnózy a tak údaje o výskyte choriokarcinómu boli vyššie. Účinná chemoterapia však dáva šancu ženám v reprodukčnom veku na zachovanie fertility. Preto sa ustupuje od primárnej chirurgickej liečby u mladých žien, ktoré chcú ešte rodiť (hysterektómií, či exstirpácii metastáz pri priaznivej lokalizácii v prípadoch rezistencie na chemoterapiu alebo pri relapse ochorenia). Preto je v ostatných desaťročiach nižšia frekvencia histopatologických diagnóz a vzostup frekvencia nehistologickej diagnózy – perzistujúca gestačná trofoblastová choroba/neoplázia/tumor (najmä po evakuácii moly hydatidózy).

     Príčina vzniku GTCH ostáva nejasná, zdá sa však, že je spôsobená abnormálnou gametogenézou a fertilizáciou. Kompletná mola hydatidóza je prevažne diploidná. V 75 –  85 % prípadov vzniká oplodnením vajíčka, ktoré stratilo svoj chromozómový set s následnou duplikáciou haploidného genómu otcovskej spermie – homozygotná KMH-monospermická-androgénna (AnKMH)-karyotyp 46 XX (karyotyp 46 YY je letálny). Zaujímavé však je, že jadrová DNA má paternálny, kým mitochondriálna DNA maternálny pôvod. Zriedkavejšie vzniká KMH oplodnením prázdneho vajíčka dvomi spermiami – heterozygotná KMH-dispermická-karyotyp 46 XX alebo 46 XY. Parciálna mola hydatidóza je prevažne triploidná a vzniká oplodnením normálneho vajíčka dvomi spermiami – dispermická (najčastejší je karyotyp 69 XXX, zriedkavejší 69 XXY alebo 69 XYY). Veľmi zriedkavá je tetraploidná alebo diploidná PMH. Ukazuje sa však, že etiopatogenéza molárnych gravidít je oveľa heterogénnejšia než sa doposiaľ predpokladalo a výživa môže významne ovplyvniť genetický imprinting.

     Rizikovým faktorom je vek ženy < 16 a > 45 rokov. Po molárnej gravidite sa zvyšuje riziko vzniku KMH alebo PMH na 1 %, po dvoch molárnych tehotnostiach na 15 – 20 %   a neovplyvní ho ani zmena partnera. Rekurentné molárne gravidity androgénneho typu (AnKMH) majú šancu na normálne dieťa v nasledujúcej gravidite a môžu profitovať aj z konvenčnej in vitro fertilizácie (IVF). Nedávne štúdie odhalili, že niektoré pacientky s rekurentnou molárnou graviditou majú diploidnú biparentálnu KMH (BiKMH) častejšie, ako pacientky s typickou AnKMH. Genetické štúdie ukázali mutáciu génu NLRP7, zriedkavejšie KHDC3L na chromozóme 19q13.3-13.4. V tomto prípade ide o autozómovo recesívnu dedičnosť s familiárnym výskytom, ktorý predisponuje k opakovaným tehotenským stratám (najčastejšie KMH). Pre nositeľky tejto mutácie je riešením ich fertility IVF donorským oocytom od zdravej ženy.

KLASIFIKÁCIA A PATOLOGICKO-ANATOMICKÝ OBRAZ

     Histologická klasifikácia Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO, 2003), Ústavu patológie americkej armády (AFIP) a Medzinárodnej gynekologicko-pôrodníckej spoločnosti (FIGO) rozlišuje tieto formy gestačnej trofoblastovej choroby:

– hydatidózna mola – kompletná, parciálna, metastazujúca a včasná forma kompletnej a parciálnej hydatidóznej moly,

– invazívna mola (proliferujúca, deštruujúca),

– choriokarcinóm,

– trofoblastový nádor placentárneho lôžka (PSTT),

– epiteloidný trofoblastový nádor (ETT),

– zmiešané lézie (exaggerated placental site - EPS, placental site nodule or plaque - PSN-P),

– neklasifikované trofoblastové lézie.

     Kompletná mola hydatidóza (KMH) makroskopicky pripomína obrovský strapec hrozna, plod chýba. Chóriové klky sú hydropicky degenerované s difúznou hyperpláziou trofoblastu na ich povrchu. Klky sú vo väčšine prípadov avaskulárne s prítomnosťou opticky prázdnych priestorov tzv. centrálnych cisterien. Pri imunohistochemickom vyšetrení dominuje expresia humánneho choriogonadotropného hormónu (hCG) v povrchovom trofoblaste. p 57 nie je prítomné v bunkách cytotrofoblastu klkov.

     Parciálna mola hydatidóza (PMH) má časť chóriových klkov s normálnou štruktúrou, druhá časť klkov má však znaky hydropickej degenerácie, pričom hydrops je menší ako pri KMH. Hyperplázia trofoblastu je prevažne len fokálna, podstatne menšia ako pri KMH. Klky môžu byť vaskularizované s obsahom fetálnych erytroblastov. Pri imunohistochemickom vyšetrení dominuje expresia PLAP (placentárna alkalická fosfatáza). p57 je pozitívne v bunkách cytotrofoblastu klkov. Plod môže byť prítomný, obvykle však má rôzne vývojové chyby a zvyčajne odumiera intrauterinne alebo skoro po narodení.

     Metastatická forma hydatidóznej moly je charakterizovaná prítomnosťou choriových klkov v lúmene cievnych priestorov.

     Včasná forma hydatidóznej moly. Je diagnostikovaná už v 7. – 10. týždni tehotnosti s čím súvisia aj iné morfologické charakteristiky (povrch klkov laločnatý, centrálne cisterny nemusia byť prítomné atď.). 

     Invazívna mola má hydropicky degenerované klky s hyperpláziou trofoblastu lokalizované hlboko v myometriu alebo v cievnych priestoroch v extrauterinnej lokalizácii (vagína, vulva, pľúca).

     Choriokarcinóm tvorí zmiešaná populácia buniek, prevažne cytotrofoblastu a syncýciotrofoblastu, menej intermediárneho trofoblastu. Typickým nálezom je infiltrácia a deštrukcia myometria, invázia buniek trofoblastu do cievnych priestorov a rozsiahle ložiská nekróz a krvácania. Chóriové klky chýbajú. Pri imunohistochemickom vyšetrení dominuje výrazná expresia HCG a Ki67 v bunkách trofoblastu.

     PSTT (placental site trophoblastic tumor) je veľmi zriedkavá forma GTCH, tvorená prevažne bunkami intermediárneho trofoblastu, ktoré rastú väčšinou expanzívne s roztláčaním svalových buniek myometria. Medzi nádorovými bunkami a v stene ciev sú prítomné depozity fibrinoidu. Chóriové klky nie sú prítomné. Nádor sa môže správať benígne, ale sú opísané aj malígne varianty. Pri imunohistochemickom vyšetrení PSTT je dominantná expresia humánneho placentárneho laktogénu (HPL).

     Epiteloidný trofoblastový nádor (ETT) je veľmi zriedkavý nádor, veľkosti do 4 cm, bledý s ložiskami drobných nekróz a krvácania. Je charakteristický prítomnosťou väčších uniformných buniek, ktoré majú vzhľad epitelových buniek. V okolí týchto ložísk sa nachádza eozinofilný hyalínu podobný materiál. Pri imunohistochemickom vyšetrení je pozitivita reakcie s protilátkami proti PLAP a HPL. Môže metastázovať a končiť fatálne. Dôležitým vyšetrením pri klasifikácii resp. posúdení dignity lézie je vyšetrenie s protilátkami proti markeru proliferačnej aktivity Ki 67.

     Perzistujúca gestačná trofoblastová choroba/neoplázia (PGTCH/PGTN)  je klinická jednotka, kde chýba histologická diagnóza malígnej formy GTCH, pacientka však spĺňa tieto kritériá: nepravidelné krvácanie po pôrode, potrate, extrauterinnej tehotnosti alebo hydatidóznej mole s pretrvávajúcimi abnormálnymi (alebo stúpajúcimi) hladinami (hCG) a  metastázami (v rôznych lokalitách, ktoré sa klinicky manifestujú alebo aj nie). Najčastejšie sa vyskytuje po mole hydatidóze. Liečba je ako pri choriokarcinóme.

     TNM klasifikácia GTCH. Od roku 2002 platí nová klasifikácia GTCH, ktorá spája FIGO staging (Tabuľka 1) s modifikovaným WHO prognostickým skórovacím systémom (Tabuľka 2). Nový FIGO 2002 staging/scoring systém rozlišuje dve skupiny GTCH: nízkeho rizika (low risk = skóre 6 bodov a menej) a vysokého rizika (high risk = skóre 7 bodov a viac).

 Tabuľka 1. Anatomický FIGO 2000 staging systém GTN 

I. štádium

ochorenie postihuje maternicu

II. štádium

ochorenie postihuje ostatné pohlavné orgány

III. štádium

metastázy do pľúc

IV. štádium

iné vzdialené metastázy

 

Tabuľka 2. Skórovací systém pre FIGO 2000 (modifikovaný 2002) staging/scoring

Parameter

Body

0

1

2

4

Vek (roky)

< 40

≥ 40

-

Predchádzajúca gravidita

mola

abort

pôrod v termíne

Interval od predchádzajúcej gravidity

(v mesiacoch)

< 4

4 – < 7

7 – < 13

≥ 13

Predliečebná hladina hCG (IU/l)

< 103

103 – < 104

104 – < 105

≥ 105

Najväčší tumor vrátane maternice (cm)

< 3

3 – < 5

≥ 5

Lokalizácia metastáz

pľúca

slezina, obličky

gastrointestinálny

trakt

mozog, pečeň

Počet diagnostikovaných metastáz

0

1 – 4

5 – 8

> 8

Zlyhanie predchádzajúcej chemoterapie

1 liek

≥ 2 liekov

     Napr. FIGO I:2  je ochorenie nízkeho rizika ohraničené na maternicu, FIGO III:4 je ochorenie nízkeho rizika s metastázami v pľúcach, FIGO IV:15 je ochorenie vysokého rizika s metastázami v mozgu alebo pečeni. Skórovací systém neplatí pre PSTT.

 

SYMPTOMATOLÓGIA

     Kompletná mola hydatidóza sa najčastejšie prejavuje krvácaním z rodidiel po vynechaní menštruácie a sekundárnou anémiou. V polovici prípadov je maternica väčšia ako je dĺžka tehotnosti, sú vysoké hladiny HCG a výrazne zväčšené ováriá téka-luteínovými cystami. Tie zvyčajne spontánne regredujú do 2 –  3 mesiacov po evakuácii molárnej tehotnosti. Asi v 1/3 prípadov sú príznaky toxémie v I. trimestri gravidity (hypereméza, hypertenzia, proteinúria, hyperreflexia). Zriedka sú príznaky hypertyreózy a akútneho respiračného distresu (na podklade trofoblastovej embolizácie do pľúc a kardiopulmonálnych zmien indukovaných preeklampsiou, hypertyreoidizmom a prípadnou transfúznou liečbou).

     Parciálna mola hydatidóza sa častejšie prejavuje príznakmi zamĺknutého alebo nekompletného potratu, menšou maternicou (nezodpovedajúcou dĺžke tehotnosti) a nižšími hladinami HCG. Ovariálne cysty a príznaky hypertyreoidizmu sa vyskytujú zriedkavo.

Mola hydatidóza (kompletná aj parciálna) nie sú pravé neoplazmy, ale ich trofoblast sa môže malígne transformovať. V 80 % prípadov dochádza po evakuácii moly k spontánnej regresii, v 17 % sa vyvíja invazívna mola (z toho v 2 % metastatická) a približne v 3 % sa môže zvrhnúť na choriokarcinóm. Kompletná mola (a ojedinele aj parciálna) môže byť súčasťou viacplodovej gravidity s koexistujúcim normálnym plodom – gemini. Približne v 40 % takáto viacplodová gravidita končí pôrodom zdravého dieťaťa, bez zvýšeného rizika malígnej transformácie.

     Riziko perzistujúcej GTCH vyžadujúcej chemoterapiu po molárnej gravidite je 1: 200 pre parciálnu molu a 1: 12 pre kompletnú molu.

     Invazívnu molu charakterizuje hlboká invázia do myometria alebo tvorba metastáz, ktoré sa vyvíjajú v 24 –  40 % prípadov. Najčastejšou lokalizáciou metastáz sú pľúca, pošva, vulva a široké väzy maternice. Na invazívnu molu treba myslieť pri pretrvávajúcom krvácaní, kašli alebo hemoptýze po mole hydatidóze. Úmrtnosť na invazívnu molu pred érou chemoterapie bola 4 –  15 %, a to na lokálne hemoragické komplikácie. Neliečené metastázy môžu regredovať aj spontánne po odstránení maternice s invazívnou molou.

     Choriokarcinóm je malígna forma GTCH, ktorá sa môže vyvinúť z akejkoľvek formy tehotnosti a zvyčajne prvé príznaky ochorenia sú už prejavom metastatického procesu. Najčastejšie sa prejavuje abnormálnym krvácaním z rodidiel. Môže sa však prejaviť aj kašľom, hemoptýzou, hematúriou, príznakmi hemoragickej príhody v mozgu, krvácaním do brušnej dutiny alebo melénou. Choriokarcinóm má výraznú tendenciu metastázovať hematogénne – najčastejšie do pľúc (75 %), pošva (50 %), vulva, obličky, pečeň, ováriá, mozog, črevo, kosti. Raritne sa choriokarcinóm vyskytuje extrauterinne, intraplacentárne či v jazve po cisárskom reze - diagnózu zvyčajne potvrdí až histologické vyšetrenie.  Je možný aj transplacentárny prenos choriokarcinómu na novorodenca. Choriokarcinóm vzniká v 50 % prípadov po mole hydatidóze, v 25 % po potrate, v 22,5 % po pôrode a v 2,5 % po mimomaternicovej tehotnosti. Choriokarcinóm môže mať dlhý čas latencie. Môže sa prejaviť až po 10 i viac rokoch aj u pacientok po hysterektómii, či sterilizácii a zriedka sa vyskytuje aj u žien po menopauze. Tyreotoxikóza môže byť tiež jeho sprievodným znakom. 

     PSTT môže vzniknúť z akejkoľvek formy tehotnosti. Klinický priebeh, ale aj hladiny HCG sú variabilné. Ak je ohraničený na endometrium často sa vylieči kyretážou. Ak invaduje do steny uteru, perzistuje alebo metastázuje je nutná hysterektómia prípadne aj panvová lymfonodektómia. Je pomerne rezistentný aj na agresívnu chemoterapiu. Staging je podobný ako pri choriokarcinóme. Prognosticky priaznivý je interval menej ako 48 mesiacov od predchádzajúcej gravidity. Pacientky s intervalom ochorenia od predchádzajúcej tehotnosti < 48  mesiacov mali prežívanie 98 % a pacientky s intervalom ochorenia od predchádzajúcej tehotnosti ≥ 48 mesiacov mali 100 % úmrtnosť.

     ETT  vyskytuje sa prevažne v reprodukčnom veku. Predchádzať mu môže akákoľvek forma gravidity. Klinicky sa prejavuje abnormálnym krvácaním v intervale 1 mesiac až viac ako 10 rokov po predchádzajúcej gravidite. Hladiny hCG majú širokú variabilitu – od nízkych až po veľmi vysoké. Aj keď vo väčšine prípadov sa spáva ako nezhubná lézia, môže metastázovať a končiť fatálne.

DIAGNOSTIKA

     Diagnostika GTCH sa opiera najmä o dôkladnú anamnézu, pozorné zhodnotenie symptomatológie, klinické vyšetrenie, stanovenie hladín HCG a ultrazvukové vyšetrenie. Pri podozrení na metastatické postihnutie je indikované röntgenové vyšetrenie (RTG pľúc), počítačová tomografia (CT – brušné orgány), nukleárna magnetická rezonancia (MRI – mozog, pečeň) alebo pozitrónová emisná tomografia (PET) pri pátraní po ložisku rezistencie alebo relapsu. Moderná imunohistochémia a genetické metódy prispievajú k správnej diagnóze a prognóze ochorenia.

     Na diagnózu GTCH by mala upozorniť klasická triáda Acosta-Sisonovej:

1. anamnéza akejkoľvek predchádzajúcej tehotnosti,

2. nepravidelné krvácanie,

3. zväčšenie maternice.

     Ultrazvuk (UZ)  má významné miesto v diagnostike GTCH z hľadiska neinvazívnosti aj cenovej dostupnosti. Typický je UZ obraz kompletnej moly: vo zväčšenej maternici sú rôzne echá pripomínajúce obraz "snehovej búrky" alebo „švajčiarsky syr – ementál“ či "včelie medové plásty" a chýbajúci plod. Ováriá môžu, ale nemusia byť cysticky zmenené. UZ obraz parciálnej moly asi v polovici prípadov pripomína zamĺknutý alebo nekompletný potrat (embryo/plod môže byť prítomné, zvyčajne s rôznymi abnormalitami). Invazívna mola sa prejavuje typickými echami ako pri kompletnej mole (ktoré však zasahujú rôzne hlboko do myometria a môžu sa šíriť aj mimo uterus) a cysticky zmenenými ováriami. Choriokarcinóm môže mať vzhľad myomatózneho uzla, alebo sa manifestuje hyperechogénnymi odrazmi v dutine maternice, alebo rôzne sýtymi difúznymi echami v maternici a myometriu. Pri dopplerovskom vyšetrení možno detegovať nižší systolický a vysoký diastolický tok v uterinných cievach a nízky index rezistencie (RI < 0,40). PSTT sa pri USG vyšetrení sa manifestuje heterogénnymi solídnymi masami v dutine uteru s minimálnou až miernou vaskularizáciou (I. typ), heterogénnymi solídnymi masami v myometriu s minimálnou až výraznou vaskularizáciou (II. typ), alebo cystickými léziami v myometriu (lakunárny typ lézií) s výraznou vaskularizáciou (III. typ). Pomocou UZ možno sledovať efekt liečby GTCH (regresiu či recidívu ochorenia) a detegovať metastázy.

     Panvová a celiakálna artériografia a digitálna subtrakčná angiografia mala v minulosti význam pri detekcii invázie myometria, rozsahu procesu v malej panve, pečeni a sledovaní efektu liečby. V súčasnosti sa používa zriedkavo, nahradilo ju CT, MRI a PET-CT vyšetrenie.

     Z laboratórnych metód má najväčší význam kvantitatívne stanovenie ß-hCG (beta podjednotky, ktorá je špecifická len pre hCG). Sledujú sa hladiny ß-hCG v krvi, moči alebo likvore. Hladiny hCG bývajú zvyčajne pri GTCH vyššie ako počas normálnej tehotnosti, ale môžu byť i v medziach normálnej gravidity alebo aj nižšie. Sledovanie hladín ß-hCG prispieva k diagnostike, monitorovaniu efektu liečby, remisie alebo recidívy ochorenia.

     Remisia ochorenia sa definuje ako 3 razy negatívne hladiny ß-hCG v týždňových intervaloch. Ak hladiny neklesajú, alebo majú vzostupný charakter, ochorenie perzistuje alebo je v progresii. Ak dochádza k vzostupu hladín ß-hCG po ich predchádzajúcej negativite, ide o recidívu ochorenia alebo o novú graviditu.

TERAPIA

Liečba benígnych foriem GTCH

     V prípade KMH a PMH sa preferuje evakuácia dutiny maternice vákuumexhausciou (VE), s následnou revíziou kompletnosti výkonu opatrnou kyretážou. Na histologické vyšetrenie sa odosiela zvlášť materiál z VE a zvlášť z kyretáže. Po evakuácii u Rh negatívnych žien sa odporúča podanie anti-D gamaglobulínu (riziko Rh izoimunizácie).

    Hysterektómia, ako primárna metóda liečby, je indikovaná pri vážnejšom poranení maternice alebo perzistencii nálezu v maternici u žien nad 40 rokov, u žien neplánujúcich tehotnosť a pri konzervatívne nezvládnuteľnom krvácaní. Profylaktická chemoterapia po evakuácii molárnej gravidity nie je vedecky zdôvodnená.

     Riziká komplikácií v súvislosti s evakuáciou molárnej gravidity sú profúzna metrorágia, perforácia steny maternice, disseminovaná intravaskulárna koagulopatia a kardiopulmonálne zlyhanie. Riziko komplikácií sa zvyšuje úmerne s veľkosťou maternice, najmä ak zodpovedá IV. až VII. lunárnemu mesiacu gravidity.

     Riziko perzistujúcej gestačnej trofoblastovej neoplázie (PGTN) je po evakuácii KMH približne 20 %, najmä v prípadoch, keď je uterus väčší ako amenorea (pri utere veľkosti viac ako 20. gestačný týždeň - riziko 55 %), cysty na ováriách väčšie ako 6 cm (riziko 49 %), zväčšený uterus a cysty na ováriách (riziko 57 %), je prítomná hypertyreóza alebo respiračná insuficiencia. Riziko PGTN po dvoch KMH sa zvyšuje na 20 - 44 %, po homozygotnej KMH je 4 %, po heterozygotnej KMH 50 %. PGTN po KMH sa manifestuje ako nemetastatická forma v 31 % a metastatická v 8,8 %, po PMH ako nemetastatická forma v 2,2 % a metastatická v 0,3 %.  

Liečba malígnych foriem GTCH

     Úmrtnosť na choriokarcinóm do roku 1956 bola 90 –  95 %. Zavedením chemoterapie sa výsledky liečby výrazne zlepšili a dnes sa trvalá remisia dosahuje v štádiu I. – III. až 100 % a 50 – 75 % v štádiu IV. V štádiu nízkeho rizika kurabilita dosahuje až 99 - 100 % a v štádiu vysokého rizika 85 - 94 %.

     Liečba je prísne individuálna – jej základom je chemoterapia, chirurgická, rádioterapia a najnovšie imunoterapia. Jednotlivé modality liečby sa používajú sólo alebo v rôznej následnosti, či kombinácii.

     V SR diagnostiku, liečbu a dispenzarizáciu malígnych foriem GTCH a konzultačnú činnosť zabezpečuje Centrum pre  gestačnú trofoblastovú chorobu SR (CGTCH SR).

Chemoterapia sa stala hlavnou metódou liečby u pacientok vo fertilnom veku. U pacientok  nízkeho rizika sa aplikuje monoterapia (metotrexát alebo aktinomycín D). Pacientky s vysokým rizikom vyžadujú kombinovanú chemoterapiu, ktorá sa postupne vyvíjala – znižovala sa toxicita a zvyšovala efektivita. V súčasnosti sa používajú liečebné schémy napr.: EMA/CO (etoposid, metotrexát, aktinomycín D, cyklofosfamid, onkovín), EP/EMA (etoposid, cisplatina, metotrexát, aktinomycín D), záchranná liečba pri relapse ochorenia – TP/TE (paklitaxel, cisplatina, etoposid). I keď približne u 20 %  pacientok vysokého rizika po primárnej chemoterapii ochorenie progreduje, majú tieto pacientky stále 75-80 % šancu na vyliečenie záchrannou terapiou (salvage chemotherapy). Pri  mozgových metastázach sa podáva aj metotrexát intrathekálne a v prípade priaznivej lokalizácie ich chirurgická exstirpácia. Na redukciu včasnej úmrtnosti pri pokročilom metastatickom ochorení sa začalo úspešne používať predliečenie nízkymi dávkami etopozidu a cisplatiny (EP). Počet sérií chemoterapie je individuálny, závisí od efektu liečby. Po dosiahnutí remisie sa aplikujú ešte 2 –  3 zabezpečovacie série chemoterapie. Riziko relapsu ochorenia po chemoterapii je približne 3 % a najčastejšie sa vyskytuje v prvom roku po liečbe.

     Chemoterapia môže byť sprevádzaná závažnou toxicitou. Medzi závažné prejavy toxicity metotrexátu patrí myelosupresia, mukozitída, hepatálna a kožná toxicita, nefrotoxicita. Aktinomycín D má výraznejšiu myelosupresiu, je emetogénny. Etopozid vyvoláva myelosupresiu, je emetogénny, môže vyvolať závažnú alergickú reakciu a má leukemogénny potenciál. Ifosfamid okrem myelosupresie môže vyvolať toxicitu centrálneho nervového systému ohrozujúcu život v zmysle kómy, ale aj obličkovú tubulopatiu. Cisplatina okrem nefrotoxicity môže zhoršiť kvalitu života periférnou neurotoxicitou, ototoxicitou, emézou ako aj chronickou kardiotoxicitou.

Chirurgická liečba zahŕňa širokú škálu operačných výkonov od najjednoduchších (kyretáž a VE) až po náročné exstirpácie metastáz v rôznych lokalizáciách. Chirurgická intervencia je indikovaná pri solitárnych metastázach v prípade, že sú rezistentné na chemoterapiu, alebo sú príčinou krvácania. Hysterektómia je indikovaná pri konzervatívne nezvládnuteľnej metrorágii, pri poranení uteru (iatrogénnom, prípadne množstvom nádorových más), na redukciu nádorových más v maternici rezistentných na chemoterapiu po zohľadnení veku a fertility ženy a pri PSTT.

Rádioterapia (v dávke 20 –  30 Gy) sa používa pri liečbe metastáz v mozgu v kombinácii s chemoterapiou a chirurgickou liečbou.

     Pri GTCH sa nedá predpokladať štandardný priebeh ochorenia, zvraty sú často neočakávané a nedajú sa predvídať. Predpokladom úspechu liečby GTCH (pre jej extrémne nízky výskyt) je centralizácia pacientok do špecializovaných centier a prísne individuálny prístup k liečbe.

 

DISPENZARIZÁCIA

     Pri benígnych formách GTCH sa odporúča po dosiahnutí remisie sledovanie klinického stavu, gynekologického nálezu a hladín ß-HCG (kvantitatívne) jeden rok. RTG pľúc by sa mal urobiť v čase evakuácie molárnej gravidity. Pri malígnych formách GTCH dispenzarizácia trvá 5 rokov a ďalej sa pacientky kontrolujú v ročných intervaloch. 

     Počas dispenzarizačného obdobia sa žene neodporúča otehotnieť, pretože by bolo ťažké oddiferencovať recidívu alebo malígny zvrat ochorenia. Gravidita sa odporúča jeden rok po KMH a po pol roka po PMH. Gravidita po liečbe malígnych foriem nízkeho rizika sa odporúča po jednom roku a vysokého rizika po dvoch rokoch remisie. Perinatálne výsledky sú porovnateľné so zdravou populáciou (úspešnosť viac ako 83 %). Lepšie výsledky sú, ak žena otehotnie po 1 roku od skončenia chemoterapie. Otehotnenie do 6 mesiacov po skončení chemoterapie zvyšuje riziko spontánneho potratu, mŕtvorodenosti a rekurencie GTCH.

     V antikoncepcii po GTCH sa preferujú bariérové metódy (prezervatív, diafragma, antikoncepčné želé a peny). Použitie hormonálnej antikoncepcie a intrauterinných teliesok je u pacientok s GTCH bezpečné a vysoko účinné, tak dlho, kým nie sú iné kontraindikácie.

     Neskoré dôsledky chemoterapie sú síce zriedkavé, ale treba na ne myslieť hlavne u pacientok po kombinovanej chemoterapii, ktorá trvá dlhšie ako 6 mesiacov – leukémia, sekundárne malignity (karcinóm prsníka, hrubého čreva, melanóm). Vzhľadom na toto riziko je dlhodobé sledovanie pacientok po chemoterapii pre GTCH odôvodnené    .

     Dispenzarizačné postupy sa podľa priebehu individualizujú. Posudzovanie práceneschopnosti je prísne individuálne.

Situácia v SR

     Liečba malígnych nádorov trofoblastu v Čechách a na Slovensku sa datuje od roku 1955. Sústreďovala sa do Prahy - Centra pre výskum a liečbu trofoblastovej choroby ČSSR. Kým v prvopočiatkoch Centra bola úmrtnosť na zhubné nádory trofoblastu takmer 95 %. V rokoch 1993-2012 sa z neliečiteľnej malignity stalo ochorenie s 98 % kurabilitou v ČR a 96 % v SR. Od roku 1993 sú pacientky z SR liečené v Centre pre gestačnú trofoblastovú chorobu SR. Celková kurabilita v SR bola 96 %, v I. - III. štádiu 100 %, v IV. štádiu 60 % a PSTT 100 %. Od roku 1993 sa ženám po úspešnej chemoterapii v SR narodilo 52 zdravých detí.

Štúdijné materiály - distančné štúdium - Biochemický skríning a komplikácie gravidity

BIOCHEMICKÝ SKRÍNING A KOMPLIKÁCIE GRAVIDITY

 

Úvod

Biochemický skríning je súbor vyšetrení sérových markerov, ktorý sa vykonáva v prvom a druhom trimestri tehotenstva na zvýšenie záchytu chromozómových anomálií plodu. V prvom trimestri sa medzi 11. - 14. týždňom tehotenstva zisťujú sérové hodnoty plazmatického proteínu A asociovaného s tehotenstvom  /PAPP-A/ a voľná beta podjednotka ľudského chóriového gonadotropínu /β-hCG /. V druhom trimestri sa biochemický skríning robí medzi 15. - 18. týždňom tehotenstva. Zisťujú sa sérové hodnoty alfafetoproteínu /AFP/
a β-hCG, pričom doplnením o hladinu nekonjugovaného estrolu /uE3/ vznikne triple test
a  pridaním inhibínu A quadriple test, ktoré zvyšujú úspešnosť záchytu.

Pri kompletnom integrovanom teste sú vyhodnocované sérové biochemické markery a vek matky spoločne s ultrasonografickým vyšetrením  šijového prejasnenia /NT/. Citlivosť tohto testu je až 94 % pri 5 % falošnej pozitivite (1). Dankovčík a kol. vo svojej štúdii potvrdili, že najbežnejší skríningový test do konce 90tych rokov, tzv. AFP test mal veľmi nízku pozitívnu prediktívnu hodnotu. Tú možno vyjadriť ako pravdepodobnosť potvrdenia diagnózy v prípade pozitívneho skríningového nálezu. Pre AFP test je to pomer 1:89, pre triple test 1:21 a pre integrovaný test 1:4. Z uvedeného vyplynulo, že hlavnou výhodou integrovaného testu oproti triple testu je 5-násobná redukcia počtu pacientok odoslaných na amniocentézu, a tým aj počet fetálnych strát spojených s invazívnou diagnostikou (2).

Na našom pracovisku bola v rokoch 2010 – 2011 vo viac ako polovici prípadov indikovaná amniocentéza pre pozitívny biochemický skríning alebo kombináciu veku rodičky a pozitívneho biochemického skríningu. Chromozómovú anomáliu plodu sme však dokázali len v minimálnom počte prípadov. Častokrát sa teda podľa našich skúseností stáva, že aj napriek pozitívnemu biochemickému skríningu je výsledný karyotyp plodu v norme. Z tohto dôvodu sme zisťovali ďalej, aký by mohli mať iný dopad odchýlky  biochemických markerov od referenčných hodnôt v materskom sére na matku a plod a tým na možné ďalšie komplikácie v priebehu gravidity.

PAPP-A a komplikácie v gravidite

         PAPP-A je proteáza pre inzulín like growth faktor /IGF/ 2 a 4, ktorý hrá dôležitú úlohu
v invázii trofoblastu do decidui a v raste plodu. Pri zvýšených sérových hodnotách PAPP-A sa nepozorovali žiadne komplikácie (3).

Nízke hodnoty PAPP-A v materskom sére v prvom trimestri môžu byť spájané
s komplikáciami na konci gravidity ako je predčasný pôrod, intrauterinná rastová retardácia plodu, gestačná hypertenzia, preeklampsia, spontánny potrat, predčasný pôrod alebo intrauterinné úmrtie plodu (4).

 

β-hCG a komplikácie v gravidite

Zvýšené hodnoty β-hCG v materskom sére sú > 2,0 MoM. Podľa Pihl a kol. (5) riziko predčasného pôrodu z dôvodu preeklampsie vzniklo až pri mediáne 3,0 MoM a predčasný pôrod zo strany plodu bol indikovaný pri hodnote mediánu 4,0 MoM.

Nízke sérové hodnoty β-hCG sa spájajú s rizikom potratu. Pri hodnote < 5. percentil (0,41 MoM) sa trikrát viac vyskytoval potrat pred 24. týždňom tehotenstva oproti kontrolám. Pri nízkej sérovej hodnote β-hCG nastal aj pokles hmotnosti plodu pod 10. percentil. Nezistili sa ani vzťahy medzi nízkymi sérovými hodnotami β-hCG a predčasným pôrodom alebo preeklampsiou (5).

AFP a komplikácie v gravidite

         Gagnon a kol. (3) vo svojej štúdii považujú za zvýšené hodnoty AFP v materskom sére ak sú > 2,5 MoM. Za príčinu zvýšenej sérovej hodnoty AFP, ak plod nemá žiadnu chromozomálnu aberáciu, sa považujú narušenie fetomaternoplacentárnej bariéry, krvácanie, ischémia, placenta praevia, placenta accreta, increta a precraeta. Okrem toho sa na zvýšení hodnôt AFP môže podieľať aj gestačná hypertenzia, preeklampsia, potrat, predčasný pôrod, intrauterinná  rastová retardácia plodu a abrupcia placenty (4).

         Nízke sérové hodnoty AFP < 0,25 MoM sa spájajú so spontánnym potratom, predčasným pôrodom, mŕtvonarodeným plodom alebo makrozómiou plodu (4).

 

Nekonjugovaný estriol  a komplikácie v gravidite

         Zvýšené hodnoty nekonjugovaného estriolu uE3 v materskom sére  nevykazujú žiadnu koreláciu s komplikáciami ku koncu gravidity.

Nízke hodnoty nekonjugovaného estriolu sú pri <0,5 MoM. Ich výskyt je najmä pri chromozomálnych anomáliach, poruchách morfológie plodu alebo pri metabolických chorobách, hormonálnych ochoreniach ako je kongenitálna adrenálna hypoplázia alebo Addisonova choroba. Nevysvetliteľné zníženie nekonjugovaného estriolu v materskom sére sa môže spájať s intrauterinnou rastovou retardáciou plodu, potratom pred 24. týždňom tehotenstva a oligohydramnionom (3).

Inhibín A a komplikácie v gravidite

         Inhibín A je sérový marker druhého trimestra a využíva sa v rámci  quadriple skríningu. Extrémne zvýšené hodnoty inhibínu A sa popisujú u tehotenstiev s triploidiou a HELLP syndrómom, a taktiež ak príde k strate jedného z gemín v prvom trimestri. Nevysvetliteľne zvýšené sérové hodnoty inhibínu A sa vyskytujú u tehotných,
u ktorých sa rozvinula preeklampsia (6).

         V štúdii od Akolekar a kol. zistili vyššie hodnoty sérového inhibínu A a znížené hodnoty PAPP-A v materskom sére medzi 11. - 13. týždňom tehotenstva u žien s preeklampsiou. (7).

Literatúra

1. WALD, N.J. a kol.: Integrated screening for Down's syndrome based on tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med, 1999, 341, s. 461-467.

2. DANKOVČÍK a kol.: Integorvaný test – (Porovnanie pozitívnej prediktívnej hodnoty AFP, Triple a integrovaného testu na vzorke 1210 pacientok). Gynekol. prax, 2005, 3, s. 168-169.

3. GAGNON, A. a kol.: Obstetrical complications associated with abnormal maternal serum markers analyte. Journal of Obstetrics and Gyneacology Canada, 2008, 10, s. 235-241.

4. DUGOFF, L. a kol.: First and second-trimester maternal serum markers for aneuploidy and adverse obstetric outcomes. Obstetrics and Gynecology, 2010, 5, s. 1052- 1061.

5. PIHL, K. a kol.: First trimester maternal serum PAPP-A, β-hCG and ADAM12 in prediction of small-for-gestational-age fetuses. Prenatal Diagnosis, 2008, 12, s. 143-146.

6. AQUILINA, J. a kol.: Improved early prediction of pre-eclampsia by combining second-trimester maternal serum inhibin-A and uterine artery Doppler. Ultrasound in Obstetrics and Gyneacology, 2001, 6, s. 477–484. 

7. AKOLEKAR, R. a kol.: Maternal plasma inhibin A at 11–13 weeks of gestation in hypertensive disorders of pregnancy. Prenatal Diagnosis, 2009, 8, s. 753-760.

8. YARON, Y. a kol.: Second-trimester maternal serum marker screening: maternal serum alpha-fetoprotein, beta-human chorionic gonadotropin, estriol, and their various combinations as predictors of pregnancy outcome. American Journal of Obstetrics and Gyneacology, 1999, 4, s. 968-974.

9. KARSDAG, A. Y. K. a kol.: The relationship between unexplained elevated serum markers in triple test, uterine artery doppler measurements and adverse pregnancy outcome. Journal of Pakistan Medical Association, 2010, 3, s. 185-188.

Štúdijné materiály - distančné štúdium - Biopsia choriových klkov a amniocentéza

Biopsia chóriových klkov a amniocentéza

Úvod

S rozvojom vývoja laboratórnych a diagnostických metód v prenatálnej diagnostike (molekulárna biologická analýza DNA – PCR, FISH) súvisí aj zvyšovanie počtu indikácií k vykonávaniu invazívnych vyšetrovacích metód. Súčasnou snahou je presunúť tieto vyšetrenia čo možno do najvčasnejších štádií tehotenstva. To súvisí aj s možnosťou ukončenia gravidity už v 1. trimestri, kedy materská morbidita a mortalita je 5x nižšia ako vo vyšších štádiách tehotenstva (1).

Biopsia chóriových klkov a amniocentéza

            Napriek zvyšujúcej sa senzitivite niektorých skríningových testov je v súčasnej dobe invazívna diagnostika so svojou 99,9 % senzitivitou nenahraditeľná. V niektorých európskych krajinách podstupuje invazívnu prenatálnu diagnostiku 10 – 18 % všetkých tehotných žien (2). Širšie využitie biopsie chóriových klkov (CVS) znamená posun invazívnej prenatálnej diagnostiky do nižších štádií tehotenstva (3).

            Na definitívnu diagnostiku genetických ochorení slúžia invazívne techniky – biopsia chóriových klkov (CVS) a amniocentéza (AMC). Indikácie CVS sú ako pri amniocentéze (4):

-          vek matky nad 35 rokov alebo vek otca viac ako 45 rokov

-          predchádzajúce dieťa s non-disjunktívnou chromozómálnou abnormalitou

-          rodič je nositeľom balancovanej translokácie alebo inej chromozomálnej odchýlky

-          obaja rodičia sú nositeľmi monogénovo podmienených ochorení

-          matka je nositeľkou X chromozomálnej choroby

-          pozitívny skríning prvého trimestra pre trizómiu 18 a 21

Biopsia chóriových klkov je invazívny zákrok, ktorý sa vykonáva po ukončenom

10. týždni tehotenstva. Technicky je možné ho vykonať aj pred 10. týždňom, avšak výkon je spojený s vyšším rizikom transverzálnych redukcií končatín. Prvá správa o tejto komplikácii sa objavila začiatkom 90tych rokov a referovala o 5 prípadoch ťažkých malformácií končatín v skupine 539 tehotných, u ktorých bolo CVS vykonané pred 66. dňom tehotnosti (5). Ďalšie štúdie z tohto obdobia (6, 7) poukazujú na asociáciu týchto defektov končatín so špecifickým časom expozície CVS. Expozícia v období 70 dní tehotenstva a viac bola spojená s defektmi izolovanými na dolné končatiny. Skoršia expozícia bola asociovaná s defektmi izolovanými viac na horné končatiny a orofaciálnymi defektmi. Za príčinu tohto postihnutia sa považuje potenciálne inštrumentálne poškodenie bohato vaskularizovaných chóriových klkov. Hemorágia vo vytvárajúcom sa placentárnom tkanive, ktorá nasleduje po CVS, môže viesť k fetálnej hypovolémii, vazokonstrikcii alebo trombembolizácii s následnou hypoperfúziou končatín plodu (8). Pri AMC nie sú popisované podobné defekty.

Technika CVS spočíva v aspirácii chóriových klkov pomocou ihly pod kontinuálnou USG kontrolou. Vykonáva sa transabdominálnym alebo transcervikálnym prístupom. Obidve metódy sú efektívne a výber metódy závisí na zvyklosti operatéra. V randomizovaných štúdiách bola potvrdená vyššia frekvencia fetálnych strát po transcervikálnom prístupe (9). Transcervikálny a transabdominálny prístup je bežne používaný v USA a Taliansku, kým v severnej Európe a vo Veľkej Británii sa používa transabdominálny prístup až v 98 % prípadov CVS (10). Pri AMC sa výhradne používa transabdominálny prístup.

Tkanivo chória je pre veľký obsah DNA a minimálnu kontamináciu materiálu optimálnym substrátom molekulovej diagnostiky. Jednorázovou aspiráciou sa získava približne 20 – 50 µg DNA. Vzorky obyčajne obsahujú kombináciu prevažne klkov s malým množstvom materského derivovaného decidua. Choriové klky sa zjavujú ako voľne plávajúce biele štruktúry s nitkovitými vetvami. Mikroskopicky majú klky na povrchu púčiky pozostávajúce zo syncíciotrofoblastového pokrytia a jadro s mitoticky aktívnymi cytotrofoblastickými bunkami (11). Počas amniocentézy sa odoberá malé množstvo plodovej vody, z ktorej sa vyšetrujú bunky plodu, ktoré boli do nej odlúčené.

            Kultivácia rýchlo rastúcich fetálnych buniek získaných CVS zlyháva raritne. Oproti AMC sa pri CVS vyskytuje mozaicizmus 10-krát častejšie, t.j. až v 1 % prípadov. V takomto prípade je nutná AMC na vylúčenie mozaiky plodu, čo sa vyskytuje približne v 10 – 20 %. Kombinácia obidvoch metód však zvyšuje riziko potratu (12).

            Medzi CVS a výskytom preeklampsie existuje signifikantný vzťah. Pri porovnávaní výskytu preeklampsie u nullipár sa zistil 4-krát častejší výskyt u žien po CVS (13). Teórie snažiace sa vysvetliť príčinnú súvislosť pripúšťajú možnosť, že CVS iniciuje placentárnu disrupciu, ktorá môže viesť k placentárnej dysfunkcii a preeklampsii. U pacientok po AMC sa podobná súvislosť nezistila.

            Hoci vek matky a s tým súvisiace zvýšené riziko fetálnej aneuploidity je najčastejšou indikáciou pre CVS alebo AMC, budúci rodičia akéhokoľvek veku uvažujú o prenatálnej diagnostike aj pri zvýšenom riziku prenosu tzv. monogénových ochorení. DNA-analýza monogénových ochorení ako cystická fibróza, hemofília, svalová dystrofia a hemoglobinopatie môže byť urobená priamou analýzou nekultivovaných choriových klkov, čo je efektívnejšia metóda ako kultivácia amniocytov (14). Avšak amniocentéza sa javí ako výhodnejšia metóda pri pároch s anamnézou defektu neurálnej trubice, nakoľko hladina AFP sa dá zistiť z plodovej vody, nie  však z choriových klkov.

            CVS môže byť viacej akceptovanejšou metódou ako AMC pre skupinu žien kvôli jej psychologickým a medicínskym výhodám, hlavne kvôli jej skoršej diagnostike. CVS umožňuje získanie definitívnych výsledkov v rámci 48 hodín, v prípade mozaicizmu sa finálne výsledky kultivácie potvrdzujú do 7 dní. Metódou klasickej amniocentézy sa môžu definitívne výsledky získať až takmer v polovici tehotenstva. Rast maternice, pohyby plodu. ktoré sú zvyčajne pociťované v 18. – 20. týždni tehotnosti, to znamená v čase detekcie fetálnych abnormalít amniocentézou, znamenajú, že žena si s postupujúcim tehotenstvom buduje väčší vzťah k plodu. Pre ženu v tomto období už môže byť po psychologickej stránke dosť ťažké sa rozhodnúť o osude tehotnosti, ak bola detekovaná fetálna abnormalita. Z tohto dôvodu použitie CVS v rámci diagnostiky chromozómových abnormalít už v prvom trimestri prináša pre partnerov skoršie a ľahšie rozhodnutie o osude tehotenstva ako pri AMC.

(15).

            Materská morbidita a mortalita asociovaná s indukovaným potratom má signifikantne vzostupnú tendenciu so stúpajúcim týždňom tehotenstva. Z tohto dôvodu je dôležité načasovanie diagnózy chromozómovej abnormality. Riziko úmrtia pacientok pri potrate v období medzi 11. -12. týždňom tehotnosti je 1,1 na 100-tisíc potratov, v porovnaní so 6,9 úmrtia na 100-tisíc potratov v období medzi 16. – 20. týždňom tehotnosti (16). Toto nižšie riziko asociované s prvým trimestrom môže byť taktiež dôležitým faktorom pri rozhodovaní sa rodičov medzi CVS a AMC.

            Hoci chorioamnioitída je jednou z príčin potratu aj po CVS alebo AMC, v skutočnosti sa vyskytuje zriedkavo. Podľa randomizovanej americkej štúdie, v ktorej bolo študovaných 2000 žien po transcervikálnej CVS bolo potratených len 0,3 % plodov z dôvodu infekcie po výkone. Rhoads a kol. (17) vo svojej štúdii neuvádzajú žiadnu infekčnú komplikáciu pri počte 4200 transabdominálnych CVS. Riziko chorioamnioitídy pri AMC je menej ako 0,1 % (18).

            Frekvencia výskytu fetálnych strát po CVS je porovnateľná s AMC. V Mujezinovicovej štúdii boli porovnávané výsledky fetálnych strát pred 24. týždňom tehotnosti po AMC v 29 centrách a výsledky po CVS v 16 centrách. Priemerné percento fetálnych strát po AMC bolo 0,9 % a po CVS 1,3 %, pričom medzi jednotlivými centrami boli veľké rozdiely, ktoré boli zapríčinené skúsenosťami jednotlivých centier, resp. samotnými operatérmi (19). Zo záverov multicentrickej štúdie Taborovej z roku 2009, v ktorej vyhodnotili 60 000 invazívnych výkonov (20) vyplýva, že počet fetálnych strát inverzne koreluje s počtom invazívnych výkonov na jednotlivých pracoviskách, kde počet CVS vykonaných za jeden rok je menší ako 136. Pre amniocentézu bol limitujúci počet 45 za rok. Tieto údaje podporujú koncept, že CVS je nepomerne obtiažnejší výkon ako AMC.

            Záver

CVS a AMC majú svoje opodstatnenie v prenatálnej diagnostike. V našich podmienkach však výrazne stojí v popredí amniocentéza. Aj vzhľadom na niektoré vyššie uvedené výhody CVS oproti AMC určite stojí za zváženie túto metódu dostatočne rozvinúť aj u nás.

 

Použitá literatúra:

  1. Grimes, D.A. a kol.: Morbidity and mortality from  second trimester abortion. J. Reprod. Med., 30, 1985, s. 505.
  2. Boyd, P. a kol.: Survey of prenatal screening policies in Europefor structural malformations and chromosome anomalies, and their impact on detection and termination rates for neural tube defects and Downd syndrome. BJOG, 115, 2008,
    s.- 689-696.
  3. Ekelund, C.K. a kol.: Impact of e new national screening policy for Down syndrome in Denmark, a population based cohort study. BMJ, 337, s. 2547.
  4. Wapner, R.: Chorionic villus sampling. In Fleischer A.: Sonography in obstetrics and gynecology principles and practice. New York: McGraw-Hill, 2001, s. 432-445.
  5. Firth, H.V. a kol.: Severe limb abnormalities after chorion villus sampling at 55-66 days of gestation. Lancet, 337, 1991, s. 762-763.

6.      Burton, B.K. a kol.: Spectrum of limb disruption defects associated with chorionic villus sampling. Pediatrics, 91, 1993 s. 989-93.

7.      Firth, H.V. a kol.: Analysis of limb reduction defects in babies exposed to chorionic villus sampling. Lancet,343, 1994, s.1069-1071.

8.      Report of National Institute of Child Health and Human Development Workshop on Chorionic Villus Sampling and Limb and Other Defects. Am J Obstet Gynecol., 1993, 169, s. 1-6.

9.      Alfirevic, Z. a kol.: Amniocentesis and chorionic villus sampling for prenatal diagnosis. Cochrane database system rev., 3, 2003, Art No CD 003252.

10.  Carlin, A.J. a kol.:  Techniques for the chorionic villus sampling and amniocentesis. Prenat. Diagn., 28, 2008, s. 914-919.

11.  Štencl, P. a kol.. Výhody prenatálnej diagnostiky v prvom trimestri tehotnosti. Slovenská gynekológia a pôrodníctvo, 1, 2004, 4, s. 177-181.

12.  Verp, M.S.: Prenatal diagnosis of genetic disorders. In: Gleicher N., ed. Principles and practice of medical therapy in pregnancy. 2nd ed. Norwalk, CT: Appleton and Lange, 1992, s.159-170.

13.  Grobman, W.A. a kol.: The association between chorionic villussampling and preeclampsia. Prenat. Diagn., 16, 2009, s. 800-803.

14.  Cohen, M.M.a kol.: Human cytogenetics: a current overview. Am J Dis Child, 147,1993, s. 1159-66.

15.  Burke, B.M. a kol.: Clients undergoing chorionic villus sampling versus amniocentesis: contrasting attitudes toward pregnancy. Health Care Women Int. 14, 1993, s.193-200.

16.  Lawson, H.W. a kol.: Abortion mortality, United States, 1972 through 1987. Am J Obstet Gynecol, 171, 1994, s.:1365-1372.

17.  Rhoads, G.G. a kol.: The safety and efficacy of chorionic villus sampling for early prenatal diagnosis of cytogenetic abnormalities. N Engl J Med, 320, 1989, 609-617.

18.  Nichd national registry for amniocentesis study group. Midtrimester amniocentesis for prenatal diagnosis. Safety and accuracy. J Am Med Assoc., 236, 1977, s. 1471-1476.

19.  Mujezinovic, F. a kol.: Procedure-related complication of amniocentesis and chorionic villus sampling, 110, 2007, 687-694.

20.  Tabor, A. a kol.: Fetal loss rate after chorionic villus sampling and amniocentesis: an 11-year national registry study. Ultrasound Obstet gynecol, 34, 2009, s. 19-24.

Štúdijné matriály - distančné štúdium - Syndróm PCO

Možnosti liečby pacientok so syndrómom polycystických ovárií

 Úvod

Syndróm polycystických ovárií (PCOS) sa považuje za jednu z najčastejšie sa vyskytujúcich endokrinopatií u žien vo fertilnom veku, ktorá má vplyv na ich reprodukčné zdravie, kozmetický efekt a psychologickú pohodu. Okrem týchto faktorov sa u pacientok s PCOS objavujú aj sprievodné metabolické prejavy ako dyslipidémia, porucha glukózovej tolerancie, diabetes mellitus 2. typu, ischemická choroba srdca, obezita.  Prevalencia PCOS sa udáva v rozpätí 6 – 26 % u žien v reprodukčnom veku v závislosti od toho, aké boli zvolené diagnostické kritériá (1). Prvé symptómy sa môžu prejaviť už v adolescentom veku a ich včasné rozpoznanie a následná liečba sú najvhodnejšou prevenciou pred neskoršími metabolickými chorobami.

 

Definícia

PCOS nie je jedno jasne definované ochorenie, ale je to syndromologická diagnostická jednotka, ktorá zahŕňa heterogénne spektrum pacientok. Medzi hlavné prejavy PCOS patrí oligo až anovulácia, prejavy hyperandrogenizmu (hirzutizmus, akné, androgénna alopécia) a morfologické zmeny na vaječníkoch.

Prvé kritériá boli definované konsenzom konferencie National Institute of Health (NIH) usporiadanej v roku 1990. Podľa týchto kritérií sa vyžaduje prítomnosť biochemických a/alebo klinických príznakov hyperandrogenizmu s chronickou anovuláciou. Súčasne museli byť vylúčené ďalšie ochorenia, ktoré vedú k hyperandrogenizmu, ako sú Cushingov syndróm, congenitálna adrenálna hyperplázia, tumory nadobličky. Tieto kritériá nezohľadňovali ultrazvukový obraz polycystických vaječníkov (2).

V roku 2003 spoločný workshop európskych (ESHRE, European Society for Human Reproduction and Embryology) a amerických odborníkov (ASRM, American Society for Reproductive Medicine) dosiahol tzv. Rotterdamský konsenzus alebo ESHRE/ASRM kritériá. Tento panel expertov sa zhodol na tom, že pre diagnózu PCOS stačia dva z nasledujúcich troch symptómov:

1. ultrazvukový obraz polycystických vaječníkov;

2. klinické prejavy hyperandrogenizmu alebo laboratórny dôkaz hyperandrogenémie;

3. oligo-anovulácia.

Je zrejmé, že podľa kritérií Rotterdamského konsenzu PCOS môžeme diagnostikovať u dvoch skupín žien, ktoré však nespĺňajú súčasné kritériá NIH: pacientky s morfologickým nálezom PCOS a chronickou anovuláciou bez hyperandrogenizmu či hyperandrogenémie a ženy s PCOS, hyperandrogenizmom alebo hyperandrogenémiou, ale s pravidelnými ovulačnými cyklami (3).

 

Diferenciálna diagnostika hyperandrogénnych stavov

Asi u 5 % žien s hyperandrogenémiou je príčinou neklasická forma kongenitálnej adrenálnej hyperplázie (NCCAH – non classic congenital adrenal hyperplasia). NCCAH je miernejšou formou adrenogenitálneho syndrómu. Klinický obraz môže byť blízky PCOS (anovulácia, poruchy menštruačného cyklu, kožné androgénne ťažkosti). Diagnóza NCCAH sa stanoví na základe zvýšenej bazálnej hladiny 17α-hydroxyprogesterónu (nad 10 mmol/l) alebo stimulovanej hladiny počas ACTH testu (nad 30 mmol/l). Liečba NCCAH však väčšinou nie je veľmi rozdielna od liečby PCOS. Substitúcia kortikoidmi, ktorá je kauzálnou liečbou u adrenogenitálneho syndrómu, nespôsobuje u väčšiny pacientok zníženie produkcie androgénne aktívnych hormónov (4).

PCOS môže byť sprevádzaný miernou hyperprolaktinémiou, čo sa vysvetľuje stimulujúcim vplyvom tonicky zvýšených estrogénov pri sekrécii prolaktínu (5).

Sonografický obraz PCOS bez klinickej symptomatológie hyperandrogenizmu sa môže vyskytovať približne aj u 20 - 30 % u zdravých žien alebo byť ako sekundárny prejav pri mnohých ďalších endokrinopatiách. Pri sonografickom obraze PCOS u zdravých žien boli následne pri cielenom vyšetrení jeho klinické prejavy prítomné u 30 - 70 % z nich (6).

Vzácnou príčinou hyperandrogenémie sú ovariálne a nadobličkové hormonálne aktívne tumory. Ich incidencia je však veľmi nízka. Podozrenie na tumor vyvoláva predovšetkým rýchla manifestácia a progresia klinických príznakov. Liečba hormonálne aktívnych tumorov je vždy operačná vzhľadom k riziku zhubného tumoru.

 

Indikácie pre liečbu PCOS

PCOS je heterogénny syndróm prejavujúci sa u jednotlivých pacientok širokým spektrom symptómov, čo znamená, že klinický obraz u jednotlivých pacientok môže byť veľmi odlišný. Z týchto dôvodov by mal byť prístup k liečbe individualizovaný v závislosti na symptómoch, prítomnosti ďalších rizikových faktorov a event. kontraindikáciách alebo neznášanlivosti liečby. Zďaleka nie všetky ženy s PCOS by mali byť dlhodobo liečené.

Najčastejšími indikáciami pre liečebnú intervenciu je:

-          zlepšenie akné

-          liečba zvýšeného ochlpenia alebo hirzutizmu

-          prevencia dysfunkčného krvácania z maternice

-          liečba anovulačnej sterility

-          priaznivé ovplyvnenie endokrinných a metabolických abnormalít (dyslipidémia, hyperinzulinémia, obezita)

-          zníženie rizika niektorých ochorení (diabetes mellitus 2. typu, karcinóm endometria) (7).

 

Liečebné možnosti PCOS - nefarmakologické možnosti

 

Zníženie telesnej hmotnosti

Zníženie telesnej hmotnosti je považované za prvú líniu liečby u obéznych pacientok s PCOS. Obezita môže potenciálne ovplyvniť fertilitu aktiváciou rozdielnych bodov na hypotalamo-hypofyzárnej-ovariálnej osi. Obezita je často sprevádzaná hyperinzulinémiou, ktorá kogonadotropínovou aktivitou v ováriách stimuluje androgénnu produkciu (8). Inzulínová rezistencia alebo hyperinzulinémia priamo aktivuje, a tým ovplyvňuje, sekréciu gonadotropínov v hypotalame cez zvýšenú hladinu leptínu (9).

Zníženie telesnej hmotnosti je spojené so zlepšením pravidelnosti menštruačného krvácania, ovulácie a tým aj fertility u pacientok s PCOS. Možnosti dosiahnutia zníženia hmotnosti sú hlavne v zmene životného štýlu (diéta, pravidelný telesný pohyb, cvičenie). Medikamentózna liečba s využitím antiobezitík nie je opatrením prvej voľby, nakoľko v súčasnosti ešte nie sú dostupné vhodné štúdie, ktoré by podporovali jej pozitívny vplyv na otehotnenie (10).

 

Lokálne prostriedky k ovplyvneniu hirzutizmu

Vzhľadom k tomu, že nástup účinku medikamentóznych spôsobov ovplyvnenia hirzutizmu má latenciu až niekoľko mesiacov, majú lokálne prostriedky nezastupiteľné miesto v komplexnom prístupe. K lokálnym opatreniam s dlhodobejším efektom patrí elektrolýza a laserové ošetrenie, ktoré sa v posledných rokoch uprednostňuje.

Elektrolýza sa robí pomocou kovovej ihly zavedenej do vlasového folikulu. Ihlou prechádza buď jednosmerný elektrický prúd (galvanická elektrolýza) alebo vysokofrekvenčný striedavý prúd (termoablácia) alebo kombinácia oboch uvedených spôsobov. Výsledkom je deštrukcia vlasových folikulov, pričom trvale sú poškodené len vlasy v anagénnej rastovej fáze. Z tohto dôvodu je potrebné elektrolýzu niekoľkokrát opakovať. K ďalším nevýhodám patrí jej bolestivosť, nepraktickosť pri ošetrení väčších plôch a časová náročnosť.

Laserové ošetrenie využíva selektívne termické poškodenie vlasového folikulu pri absorbcii krátkych pulzov generovaných laserom v pigmentovanom tkanive. Využívajú sa lasery s vlnovou dĺžkou od 694 nm  po 1064 nm. Čím je vlnová dĺžka dlhšia, tým má laser hlbšiu penetráciu. Absorbcia energie v melaníne však so stúpajúcou vlnovou dĺžkou klesá a rastie absorbcia vo vode, čo vedie k riziku vzniku popálenín v okolí aplikácie. Laser sa nedá použiť u žien s pigmentovou pokožkou alebo naopak, s málo pigmentovaným ochlpením. Krátkodobo (cca do 48 hodín) je u väčšiny exponovaných použitie laseru sprevádzané erytémom a edémom v mieste aplikácie a až u 10% ošetrených vznikajú po ošetrení vezikuly a krusty. Vzhľadom k mechanizmu pôsobenia (zasiahnutie len tých folikulov, ktoré rastú) sú potrebné opakované ošetrenia, a to počas niekoľkých mesiacov (3).

 

Laparoskopický ovariálny drilling

Ovariálny drilling je vytvorenie početných otvorov perforáciou povrchovej steny a strómy ovária. Ako mechanizmus účinku sa predpokladá, že pokles produkcie androgénov a ich periférnej konverzie na estrogény je spôsobený roztrhnutím ovariálneho tkaniva. Druhý mechanizmus účinku predpokladá uvoľnenie priestoru pre folikulárnu expanziu porušením ovariálnej kapsuly a denzity strómy. Laparoskopický ovariálny driling je považovaný za druhú líniu liečby u pacientok s primárnou sterilitou rezistentných na liečbu klomifén citrátom. K prípadným nežiadúcim účinkom ovariálneho drillingu patria štandardné operačné komplikácie, pooperačné adhézie alebo iatrogénne predčasné ovariálne zlyhanie. Nedávna štúdia (Farquhar a kol., 2012) nepreukázala významnejší rozdiel v počte otehotnení medzi ovariálnym drillingom versus gonadotropínmi indukovanou ovuláciou (11).

 

Farmakologické možnosti

Hormonálna antikoncepcia

Pokiaľ je terapeutickým cieľom úprava menštruačného cyklu, preferuje sa hormonálna antikoncepcia ako liek prvej voľby. Tieto preparáty priaznivo ovplyvňujú aj hyperandrogénne kožné prejavy. Na tomto priaznivom efekte sa podieľa množstvo mechanizmov:

-          zvýšenie väzbovej kapacity pre androgény v krvi zvýšením produkcie SHBG v pečeni (stimulácia estrogénnou zložkou hormonálnej antikoncepcie)

-          zníženie ovariálnej produkcie androgénov

-          zníženie adrenálnej produkcie androgénov

-          inhibícia periférnej konverzie testosterónu na dihydrotestosterón znížením aktivity 5α-reduktázy

-          slabý antiandrogénny efekt niektorých progestínov (12).

Pri výbere prípravku by malo byť zohľadnených niekoľko parametrov. Vhodnejšie sú prípravky monofázické, ktoré viac inhibujú folikulárnu aktivitu. Estrogénový komponent hormonálnej antikoncepcie je efektívny v liečbe akné, pretože zvyšuje hladiny SHBG, čím znižuje hladiny voľného testosterónu v cirkulácii a znižuje ovariálnu androgénovú produkciu (13).

Denná dávka ethinylestradiolu by sa mala pohybovať medzi 30 - 35 μg. Táto dávka zabezpečuje dostatočnú stimuláciu SHBG. Gestagénna zložka by mala mať minimálnu reziduálnu androgénu aktivitu (cyproteronacetát, dienoghest, gestoden, drospirenon, desogestrel, norgestimát). Ako nevhodným je možné považovať prípravok s obsahom levonorgestrelu, ktorý má reziduálnu androgénnu aktivitu.

U niektorých pacientok môže byť účinnejší kontinuálny režim (2 – 3 balenia po sebe bez prestávky), nakoľko pri tomto režime nedochádza k prechodnému vzostupu produkcie androgénov počas prestávky v užívaní (12).

Doba užívania k ovplyvneniu akné je obvykle aspoň 6 mesiacov. Hirzutizmus reaguje na liečbu o niečo pomalšie. Obvykle je možné očakávať nástup účinku najskôr po 6 mesiacoch, ale väčšinou je potrebné k dosiahnutiu trvalejšieho efektu až niekoľkoročné užívanie (14).

Výsledky štúdií hodnotiacich inzulínovú senzitivitu po liečbe prípravkami hormonálnej antikoncepcie sú veľmi heterogénne. Podľa niektorých autorov bolo dokázané zhoršenie inzulínovej senzitivity alebo neutrálny efekt. Je možné, že negatívny efekt hormonálnej antikoncepcie na inzulínovú senzitivitu môže byť zaznamenaný len u niektorých podskupín pacientok, napr. u obéznych (15).

U zdravých užívateliek hormonálna antikoncepcia vo väčšine prípadov viedla k zhoršeniu inzulínovej senzitivity. Pokiaľ k tomuto negatívnemu účinku príde, tak je pravdepodobne len dočasný. V populačných štúdiách u žien totiž nebolo dokázané, že by užívanie hormonálnej antikoncepcie v minulosti viedlo k vyššiemu riziku DM 2 (16). Z klinického hľadiska je však vhodné vyhýbať sa preparátom hormonálnej antikoncepcie u tých žien s PCOS, ktoré majú kumuláciu rizikových faktorov ICHS a DM 2 (14).

 

Antiandrogény

Antiandrogény sú látky, ktoré sa viažu na androgénny receptor a kompetetívne tak inhibujú biologické účinky andrognov v ich cieľových tkanivách. Pri liečbe PCOS sa používajú hlavne k ovplyvneniu androgénnych kožných prejavov. Vo väčšine prípadov sa používajú v kombinácii s preparátom hormonálnej antikoncepcie, pokiaľ ten nebol dostatočne účinný najmenej po šesťmesačnej liečbe alebo pokiaľ ide o pacientku s ťažkým kožným hyperandrogénnym syndrómom. Antiandrogény majú však dôležité miesto aj v monoterapii v tých prípadoch, kedy je kontraindikovaná hormonálna antikoncepcia (17).

Najčastejšie užívanou steroidnou antiandrogénne pôsobiacou látkou je spironolaktón, ktorý je pôvodne vyvinutý ako antagonista aldosterónu. Spironolaktón má účinky antiandrogénne, antiestrogéne a slabo gestagénne. Jeho antiandrogény efekt je v porovnaní s cyproterónacetátom výrazne slabší. Dávka sa postupne zvyšuje z 50 mg na deň na 100 – 200 mg na deň. Okrem menšej účinnosti je nevýhodou spironolaktónu častý výskyt nežiadúcich účinkov, prevažne v dôsledku antimineralokortikoidného pôsobenia (polyúria, slabosť, únava, hypotenzia, závraty) (18).

 

Indukcia ovulácie u pacientok s PCOS

Klomifen citrát

Klomifén citrát je perorálny selektívny modulátor estrogénových receptorov (SERM). Vo všeobecnosti je považovaný za liek prvej voľby farmakologickej indukcie ovulácie u pacientok s PCOS. Mechanizmus jeho účinku je v inhibícii estrogénovej negatívnej spätnej väzby na hypotalamus blokádou estrogénových receptorov. Výsledkom je sekundárny vzostup hladiny FSH v cirkulácii, čo spôsobuje rast folikulov a následne ovuláciu.

K jeho nežiadúcim účinkom patrí antiestrogénny efekt na rast endometria a ovplyvnenie viskozity cervikálneho hlienu. V dôsledku týchto faktorov sa pri liečbe klomifen citrátom napriek väčšej ovulácii nedosahuje až taký počet otehotnení. Ďalším z menej žiadúcich účinkov je vyšší počet viacplodových gravidít (4 – 8 %) v porovnaní s prirodzenými cyklami v dôsledku redukcie estrogénovej negatívnej spätnej väzby na hypotalamus a dlhého polčasu rozpadu lieku, čo má za následok rast viacerých folikulov (19).

U pacientok s PCOS sa pri 6 mesačnej liečbe klomifen citrátom udáva ovulácia v 49 %, otehotnenie v 30 % a donosenie plodu v 23 %.

Iniciálna dávka klomifen citrátu je 50 mg od 2. do 5. dňa cyklu, t.j. 5 dní. Pokiaľ sa nedosiahne ovulácia, je možné dávku zvyšovať o 50 mg až do maximálnej dávky 150 mg/deň alebo do dosiahnutia ovulácie. Keď pacientka dosiahne ovuláciu, v uvedenej dávke je možné pokračovať počas nasledujúcich 6 mesiacov do otehotnenia (20).

 

Inzulínové senzitizátory

Ďalšou liečebnou možnosťou, ktorá môže navodiť ovuláciu je použitie inzulínových senzitizátorov, hlavne metforminu a thiazolidínov. Metformin je biguanid, ktorého hlavné využitie je ako perorálne antidiabetikum. Prvé skúsenosti s metforminom u žien s PCOS sú zo začiatku 90tych rokov. Používaná dávka sa pohybuje medzi 1 – 1,5 g na deň. Metformin v porovnaní s placebom signifikantne, cca 4 – 6x, zvyšoval výskyt ovulácie. Ďalej bolo dokázané, že Metformin okrem zlepšenia inzulínovej senzitivity viedol aj k poklesu hladín androgénov (3).

Podobne efektívne ako metformin boli v klinických štúdiách aj thiazolidiny. U pacientok s PCOS zlepšilo ich podávanie nielen parametre glukózového metabolizmu, ale aj oligomenoreu a klinické prejavy hyperandrogenizmu (3). Širšie využitie týchto liekov je limitované tou skutočnosťou, že ide o lieky, ktoré sú kontraindikované v gravidite, o ktorú sa u pacientok s PCOS najčastejšie snažíme.

 

Kombinácia klomifen citrát a metformin

V posledných 10 rokoch bolo publikovaných niekoľko štúdií, ktoré sa zaoberali indukciou ovulácie kombináciou klomifen citrátu s metforminom. Ich výsledky sú kontroverzné a nedokazujú jednoznačne benefit takejto kombinácie oproti izolovanej liečbe klomifen citrátom (20, 21, 22). Určitý benefit sa dokázal v podskupine pacientok s PCOS rezistentnej na klomifén citrát (23) alebo v podskupine pacientok s BMI > 35 kg/m² a hirzutizmom menšieho rozsahu (20).

 

Inhibítory aromatázy

Aromatáza patrí do skupiny enzýmov P450 a katalyzuje konverziu testosterónu a androstendiónu na estradiol a estron. Inhibítory aromatázy vytvárajú anti-estrogénny efekt, ktorý znižuje negatívnu spätnú väzbu estrogénov v hypotalame, čoho výsledkom je vzostup hladiny FSH v cirkulácii. Najviac používaným inhibítorom aromatázy na indukciu ovulácie je letrozol. Užíva sa po dobu 5 dní od 3. dňa menštruačného cyklu v dávke medzi 2,5 – 7,5 mg/deň (24). Letrozol v súčasnosti nie je na Slovensku registrovaný na použitie v indukcii ovulácie.

Ďalším inhibítorom aromatázy, o ktorom sa uvažovalo v jeho využití v indukcii ovulácie u pacientok s PCOS je anastrazol. V druhej fáze štúdií tohto prípravku sa však dokázala jeho nižšia účinnosť na ovuláciu a otehotnenie oproti klomifen citrátu. Z tohto dôvodu boli ďalšie štúdie anastrazolu v tomto smere zastavené (25).

O inhibítoroch aromatázy sa uvažovalo, že nahradia klomifén citrát v prvej línii liečby indukcie ovulácie u pacientok s PCOS. Oproti klomifen citrátu majú mnoho výhod, napr. absenciu antiestrogénového efektu na endometrium, kratší polčas rozpadu (približne 45 hodín oproti 2 týždňom pri klomifen citráte) a vyšší počet monofolikulárnych ovulácii, čo znižuje pravdepodobnosť viacplodovej tehotnosti (26).

Napriek týmto potenciálnym výhodám, doterajšie klinické štúdie nedokázali nadradenosť inhibítorov aromatázy v indukcii ovulácie nad klomifen citrátom. Nedávna meta-analytická štúdia ukázala len signifikantný vzostup ovulácie u pacientok, nie však však aj následný vzostup počtu tehotenstiev (27). V súčasnosti sa vyhodnocuje ďalšia randomizovaná štúdia medzi letrozolom a klomifén citrátom, ktorá by mohla v tomto smere ukázať viac (28).

 

Gonadotropíny

Stimulácia ovárií gonatropínmi je považovaná za druhú líniu liečby sterility u pacientok s PCOS. Hlavnou príčinou tohto stavu je nemožnosť ich podania per os, vysoká cena a ich potenciálne nežiadúce účinky, hlavne viacplodová gravidita a OHSS (ovariálny hyperstimulačný syndróm). Navyše vyžadujú ešte dôkladnejší ultrazvukový monitoring a stanovenie hladín estradiolu.

Účinnou prevenciou OHSS u pacientok so syndrómom polycystických ovárii je in vitro maturácia oocytov (29).

Iniciálna dávka FSH pri gonadotropínovej stimulácii je 37,5 až 75 IU/deň (nízko dávkový protokol). Jeho princípom je dosiahnuť takú dostatočnú hladinu FSH, ktorá umožní dozretie v ideálnom prípade jedného folikulu. Pri gonadotropínovej stimulácii, ktorej predchádzala neúspešná stimulácia klomifen citrátom, sa predpokladá v priebehu prvého roka 60% a v priebehu druhého roka 78% pravdepodobnosť otehotnenia (30).

 

Inozitol v liečbe PCOS

Myo-inozitol a D-chiro-inozitol sú izoformy inozitolu a patria k vitamínom B komplexu. Podľa (Unfer, 2010) by PCOS mohlo byť klinickým prejavom geneticky podmieneného nedostatku myo-inozitolu. Ak by táto hypotéza patogenézy bola pravdivá, jednoduchá suplementácia myo-inozitolu by mohla byť prvou voľbou liečby pacientok s PCOS (31).

Najnovšie štúdie uvádzajú, že suplementácia myo-inozitolom v dávke 4 g / deň, podobne ako podávanie D-chiro-inozitolu, pri PCOS redukuje inzulínovú rezistenciu, redukuje hyperandrogenizmus, prináša hormonálnu rovnováhu a redukuje hirzutizmus a akné. Pri liečbe neplodnosti prináša spontánnu ovuláciu, zlepšuje odpoveď na klomifén, zlepšuje kvalitu oocytov a redukuje výskyt ovariálneho hyperstimulačného syndrómu (32, 33, 34).

 

Záver

PCOS je jednou z najčastejší endokrinopatií u žien vo fertilnom veku. Aj napriek tomu, že sa tomuto stavu naďalej venuje podrobná pozornosť, nie je ani v súčasnosti jednoznačne objasnená jeho etiológia a následná liečba. Vzhľadom na široké spektrum príznakov, ktoré môžu byť nielen gynekologickej etiolológie, ale zasahujú aj do endokrinológie, prípadne internej medicíny, by mala byť liečba individualizovaná pre každú pacientku. Princípom a výsledkom tejto liečby by malo byť vyriešenie najčastejších ťažkostí pacientok s PCOS, a to zbavenie ich príznakov hyperandrogenizmu a úspešné otehotnenie a pôrod.

 

Použitá literatúra:

  1. Azziz R, Marin C, Hoq L, et al. Health care-related economic burden of the polycystic ovary syndrome during the reproductive life span. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:4650-4652.
  2. Fauser BC, Tarlatzis BC, Rebar RW, et al. Consensus on women`s health aspects of polycystic ovari syndrome (PCOS): the Amsterdam ESHRE/ASRM-Sponsored 3rd PCOS Consensus Worshop Group. Fertil Steril 2012; 97:28.
  3. Vrbíková J. Hyperandrogenní syndrom. Mod Gyn Por 2010; 2:122-137.
  4. New MI. Extensit clinical experience: non classical 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2006; 4: 241-250.
  5. Bracero N, Zacur HA. Polycystic ovary syndrom and hyperprolactinemia. Obstet Gynec Clin N Amer 2001; 28: 77-80.
  6. Michelmore KF. Polycystic ovaries and associated clinical and biochemici features in young women. Clin Endocrinol 1999; 51: 779-783.
  7. Moran L, Teede H. Metabolic features of the reproductive phenotypes of polycystic ovar syndrome. Hum Reprod Update 2009; 15: 551-552.
  8. Willis D, Franks S. Insulin action in human granulosa cells from normal and polycystic ovaries is mediated by the insulin receptor and not the type-I insulin-likew growth factor receptor. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 3788-3790.
  9. Adashi EY, Hsueh AJ, Yen SS. Insulin enhancement of luteinizing hormone and
    follicle-stimulating hormone release by cultured pituitary cells. Endocrinology
    1981;108: 1441–1449.
  10.  Moran LJ, Hutchison SK, Norman RJ, Teede HJ. Lifestyle changes in women with
     polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev 2011:CD007506.
  11.  Farquhar C, Brown J, Marjoribanks J. Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database   Syst Rev 2012;6: CD001122.
  12. Cibula D. Terapie hyperandrogenních stavů. Mod Gyn Por 2003; 3:496-499.
  13. Petrovičová Z, Bielik T, Cupaník V, et al. Neantikoncepčné benefity kombinovanej hormonálnej antikoncepcie. Gynekol Prax 2013; 2: 74-78.
  14. Vrbikova J, Cibula D. Combined oral contraceptives in the treatment of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2005;11: 277-283.
  15. Nader S. Polycystic ovary syndrome, oral contraceptives and metabolic issues: new perspectives and unifying hypothesis. Hum Reprod 2007; 22: 317-325.
  16.  Chasan-Taber L. A prospective study of oral contraceptives and NIDDM among U.S. women. Diabetes care 1997; 20: 330-334.
  17. Swiglo BA. Clinical review: Antiandrogens for the treatment of hirsutism: a systematic review and metaanalyses of randomized controlled trials. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 1153-1157.
  18. Diamanti-Kandarakis E. The effect of a pure antiandrogen receptor blocker, flutamide, on the lipid profile in the polycystic ovary syndrome. J. Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 2699-2674.
  19. Adashi EY. Clomiphene citrate: mechanisms and sites of action - a hypothesis revisited. Fertil Steril 1993; 42: 331-344.
  20. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in polycystic ovary snydrome. N Engl J Med 2007; 356: 551-556.
  21. Moll E, Bossuyt PM, Korevaar JC, et. al. Effect of clomifen citrate plus metformin amd clomifen citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomized double blind clinical trial. BMJ 2006; 32: 1485-1492.
  22. Johnson NP, Stewart AW, Falkiner J, et al. PCOSMIC: a multi-centre randomized trial in women with polycystic ovary syndrome evaluating  metformin for infertility with clomiphene. Hum Reprod 2010; 25: 1675-1683.
  23. Moll E, van der Veen F, van Wely M. The role of metformin in polycystic ovary sybdrome: a systematic review. Hum Reprod Update 2007; 13: 527-537.
  24. Pritts EA. Letrozole for ovulation induction and controlled ovarian hyperstimulation. Curr Opin Obstet Gynecol 2010; 22: 289-294.
  25. Tredway D, Schertz JC, Bock D, et al. Anastrozole single-dose protocol in woman with oligo- or anovulatory infertility: results of a randomized phase II dose-response study. Fertil Steril 2011; 95: 1720-1724.
  26. Fisher SA, Reid RL, Van Vught DA, et al. A randomized doble-blind comparison of the effects of clomifen citrate and aromatase inhibitor letrozol on ovulatory function in normal women. Fertil Steril 2002; 78: 280-285.
  27. Misso ML, Wong JL, Teede HJ, et al. Aromatase inhibitors for PCOS: a systematic review and meta analysis. Hum Reprod Update 2012; 18: 301-312.
  28. Legro RS, Kunselman AR, Brzyski RG, et al. The Pregnancy in Polycystic Ovary Syndrome II (PPCOS II) trial: rationale and design of a double-blind randomized trial of clomiphene citrate and letrozole for the treatment of infertility in women with polycystic ovary syndrome. Contemp Clin Trials 2012; 33: 470–481.
  29. Maršík, L., Ďurechová, A., Borovský, a kol.: Príčiny závažných foriem ovariálneho hyperstimulačného syndrómu u hospitalizovaných pacientok. Prakt Gyn 2011; 15(3-4): 137-143.
  30. Casper RF, Mitwally MF. Review: aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 760–771.
  31. Unfer V. Polycystic ovary syndrome: a vitamin deficiency? Floating a new pathogenesis hypothesis. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2010; 14: 1101-1105.
  32. Constantino D et al. Metabolic and hormonal effects of myo-inositol in women with polycystic ovary syndrome: a double-blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2009; 13: 105-110.
  33. Ciotta L et al. Effects of myoinositol supplementation on oocyte’s quality in PCOS patients: a double blind trial. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15: 509-514.
  34. Papaleo E, Molgora M, et al. Myo-inositol products in PCOS treatment: quality, labeling accuracy, and cost comparison. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2011; 15: 165-174.

Štúdijné materiály - distančné štúdium - Genetická analýza z krvi matky

Možnosti prenatálnej genetickej analýzy plodu z krvi matky

 

Úvod

Moderná medicína sa snaží pôsobiť preventívnym spôsobom pri odhaľovaní najrôznejších typov ochorení. V tomto smere je dôležitou súčasťou moderného pôrodníctva prenatálna diagnostika. Prenatálna diagnostika je založená na komplexnej spolupráci niekoľkých medicínskych odborov – klinickej genetiky, gynekológie a pôrodníctva, ultrazvukovej diagnostiky a klinickej biochémie. Účelom prenatálnej diagnostiky je vyšetriť genetické vlohy a znaky a potvrdiť eventuálne vylúčiť u plodu zodpovedajúce vrodené alebo geneticky podmienené ochorenia. Najčastejšími indikáciami k prenatálnej diagnostike na Slovensku je pozitívny biochemický skríning, veková indikácia, patologický ultrazvukový nález, prípadne iné dôvody na základe genetického vyšetrenia.

 

Metódy prenatálnej diagnostiky

Prenatálna diagnostika vrodených chýb využíva metódy neinvazívne alebo invazívne. Hlavnou neinvazívnou metódou pre matku a plod je ultrazvuková diagnostika s abnormálnym nálezom, pri ktorom je zvýšená suspícia na riziko aneuploídií, prípadne pozitivita kombinovaného event. integrovaného skríningového testu. Ďalšou neinvazívnou metódou je biochemický skríning tehotných, ktorý slúžil k určeniu zvýšeného rizika vrodených vývojových chýb u plodu. Odchýlky v množstve.biochemických látok v zmysle.zvýšenia alebo zníženia od referenčných hodnôt, ktoré sú dané pre jednotlivý týždeň.vývoja plodu môžu poukázať na.geneticky podmienenú vývojovú chybu plodu. alebo ohrozenie plodu vo vnútri maternice bez toho, aby mala matka.akékoľvek príznaky ohrozenia v tehotnosti (1).

Od roku 2006 platí na Slovensku odborné usmernenie Ministerstva Zdravotníctva Slovenskej republiky č. 4631 – 3/2006 o prenatálnom skríningu vrodených vývojových chýb, ktorý okrem biochemických markerov zo séra tehotnej využíva aj ultrazvukový nález plodu. Ak je skríning pozitívny, vo väčšine prípadov po genetickej konzultácii nasleduje niektorá z invazívnych metód prenatálnej diagnostiky – najčastejšie odber plodovej vody (amniocentéza), v menšom percente prípadov odber choriových klkov (CVS). Takto získané vzorky sú následne spracovávané jedným z nasledovných spôsobov:

-          klasická cytogenetická analýza, t.j. dlhodobá kultivácia amniocytov, pri ktorej sa vyhodnocujú metafázické chromozómy,

-          metóda QF-PCR (quantitative fluorescent polymerase chain reaction), ktorej výsledok je do 12 - 24 hodín,

-          metóda FISH (fluorescenčná in situ hybridizácia), ktorej výsledok je na 2. – 5. deň. V súčasnosti sa už táto metóda stáva obsolentnou a je v plnom rozsahu nahrádzaná metódou QF-PCR.

Tieto invazívne metódy prenatálnej diagnostiky sú spojené nielen s nemalými finančnými nákladmi, ale aj s rizikom straty tehotenstva. Vo všeobecnosti sa toto riziko udáva v rozpätí 0,5 – 1 %. Z tohto dôvodu je v posledných 40 rokoch snaha nájsť čo najefektívnejší skríningový test pre stanovenie rizika najčastejších aneuploídií (2).

Pre mnohé tehotné sú invazívne metódy prenatálnej diagnostiky subjektívne veľmi nepríjemnou skúsenosťou.

 

Mimobunková fetálna DNA

Fragmenty voľnej fetálnej DNA sú v krvnom obehu matky detekovateľné zhruba od štvrtého týždňa tehotenstva. Ich zastúpenie v pomere k voľnej materskej DNA je v priemere okolo 10 % (3). Dôležitou vlastnosťou z hľadiska praktického využitia je skutočnosť, že obdobie pretrvávania v materskej cirkulácii je okolo 24 hodín. V krvnom obehu matky sa nachádzajú taktiež fetálne bunky, ale na rozdiel od fetálnej DNA sú zastúpené v omnoho menšom pomere k materským bunkám, a navyše, v krvi matky ich je možné identifikovať až 27 rokov po pôrode plodu (4). Táto skutočnosť znemožňuje využitie fetálnych buniek v neinvazívnej prenatálnej diagnostike, pretože nie sme schopný spoľahlivo rozlíšiť, z ktorého tehotenstva bunky pochádzajú (5).

V roku 1997 bola prvýkrát publikovaná práca Lo a kol. (6), ktorá prvýkrát popísala výskyt voľnej fetálnej DNA (cffDNA) v krvnom obehu matky.

Po tomto objave sa ďalšie práce s touto problematikou začali objavovať s približne 10 ročným odstupom. Až v roku 2008 publikovali Chiu a Fan svoje práce, pri ktorých na detekciu chromozómu 21 u tehotných s rizikom trozómie 21 použili metódu masívnej paralelnej sekvenácie (MPS) náhodne vybraných krátkych fragmentov DNA, ktorá bude, zrejme aj z pohľadu hľadania ďalších možných genetických ochorení, univerzálnejším prístupom (7, 8). Druhý spôsob získania hľadanej genetickej informácie je založený na cielenej sekvenácii podľa špecifických kritérií vybraných fragmentov DNA z určitej, jednoznačne definovanej oblasti génomu (9).

Palomaki (2011) vo svojej štúdii publikoval možnosti MPS v materskej plazme pri detekcii trizómie 21 s približne 99% senzitivitou a špecificitou u vysoko rizikových tehotností definovaných vekom matky, pozitívnou rodinnou anamnézou alebo pozitívnym biochemickým prípadne sonografickým skríningom (10). Tento istý autor publikoval v roku 2012 výsledky z tejto istej skupiny pacientok, pri ktorej zistil pri trizómii 18 až 100% senzitivitu s falošnou pozitivitou 0,28 %.  Pri trizómii 13 91,7% senzitivitu s falošnou pozitivitou 0,97 %. Ako celkovú senzitivitu MPS pre trizómie 13, 18 a 21 udáva 98,9 % s falošnou pozitivitou 1,4 % (11).

Bianchi (2012) rovnako skúmala možnosti MPS v materskej plazme u vysokorizikových tehotných s použitím nepatrne rozdielneho algoritmu analýzy. Zamerala sa aj na detekciu ďalších autozomálnych a gonozomálnych aneuploídií, ako aj na translokačnú trizómiu a mozaicizmus. Vo svojej štúdii detekovala trizómiu 21 so 100% senzitivitou, trizómiu 18 s 97,2% senzitivitou a trizómiu 13 so 78,6% senzitivitou, vo všetkých prípadoch pri 100% špecificite (12). Všetky uvedené štúdie, a aj mnoho ďalších, poukazujú na vysokú efektivitu detekcie trizómie 21, trizómie 13 a trizómie 18.

 Korabečná (2012) vo svojom príspevku modeluje stav, ako efektívne by mohlo byť neinvazívne testovanie v bežnom populačnom merítku. Podľa jej výpočtov pozitívna prediktívna hodnota testu je v takomto prípade len 64,28 %. Z uvedeného vyplýva,
že predkladaný test vzhľadom k malej prevalencii výskytu trozómie 21 v nijak neselektovanej populácii tehotných nespĺňa kritéria kladené na všeobecne využiteľný skríningový test (13).

Spoločným prvkom všetkých doterajších klinických štúdií bola tá skutočnosť, že boli robené na vysokorizikovej populácii. Z tohto dôvodu sa doporučuje používať túto metódu neinvazívnej prenatálnej diagnostiky len u vysokorizikovej populácie a nemala by byť používaná ako rutinný skríning u bežnej, nízkorizikovej populácie(14). V prípade jeho pozitivity by nemal byť tento test považovaný za definitívny, a zvýšené riziko zistené týmto testom je indikáciou, a má byť validované, niektorou z metód invazívnej prenatálnej diagnostiky (CVS, amniocentéza) (9).

Predtým, ako sa pacientky s rizikovými faktormi rozhodnú pre test na detekciu fragmentov voľnej fetálnej DNA v krvnom obehu matky, mali by absolvovať genetické vyšetrenie a konzultáciu. Pri tejto konzultácii sa oboznámia s bežnými diagnostickými testami v rámci prenatálnej diagnostiky a taktiež, že detekciou fragmentov voľnej fetálnej DNA nie je možné zistiť všetky chromozomálne a genetické ochorenia (15). Na Slovensku musí byť takáto konzultácia realizovaná klinickým genetikom, v niektorých iných krajinách môže byť takáto konzultácia realizovaná aj osobou zaškolenou do problematiky neinvazívnej prenatálnej diagnostiky.

 

Využitie detekcie mimobunkovej fetálnej DNA v praxi

Krajinou s najviac rozšírenou detekciou cffDNA sú Spojené Štáty Americké. V posledných 2 rokoch sa v USA tomuto venujú 4 certifikované spoločnosti: Sequenom, Verinata Health, Ariosa Diagnostics a Natera. Pre úspešnú realizáciu testu je vždy požadovaná prítomnosť minimálne 4 % fetálnej voľnej DNA vo vzorke.

Sequenom bol prvou spoločnosťou, ktorá v októbri 2011 uviedla na trh test na detekciu cffDNA pri trizómii 21 (MaterniT21) pomocou metódy MPS. Vo februári 2012 bol tento test rozšírený o detekciu trizómie 13 a 18 (MaterniT21 Plus) a vo februári 2013 o detekciu aneuploídií pohlavných chromozómov 45,X – Turnerov syndróm, 47,XXX a 47,XYY a Klinefelterov syndróm XXY. MaterniT21 Plus je použiteľný od 10. týždňa tehotnosti. Sequenom plánuje v priebehu roka zrealizovať cca 120 000 vyšetrení. Cenová hladina za takéto vyšetrenie je v USA 235$ pre poistených pacientov a 1700$ pre pacientov mimo zdravotného poistenia. Výsledok testu je do 8 – 10 dní (14). Ich test MaterniT21 Plus bol zo začiatku dostupný len v ázijských krajinách (Malajzia, Singapur, Čína) (17). V súčasnosti je už dostupný aj v Európe a najnovšie aj v Českej republike.

            Verinata Health taktiež používa metódu MPS v ich Verifi teste na detekciu trizómií 13, 18 a 21 a aneuploídií pohlavných chromozómov a navyše aj pohlavia plodu. Rovnako aj tento test je dostupný od 10. týždňa gravidity. Verifi test bol uvedený na trh v marci 2012 a jeho cena sa pohybuje v USA 495$ pre poistených pacientov alebo 1200$ pre pacientov mimo zdravotného poistenia. Výsledok testu je do 8 – 10 dní (18).

            Ariosa Diagnostics bola treťou spoločnosťou v USA, ktorá získala licenciu na detekciu cffDNA. Ich Harmony Prenatal Test, ktorý bol uvedený na trh v máji 2012 je založený na cielenej sekvenácii podľa špecifických kritérií vybraných fragmentov DNA z určitej, jednoznačne definovanej oblasti génomu. Používa sa na detekciu trizómií 13, 18 a 21. Dostupnosť testu je od 10. týždňa. Jeho cena je v USA 95$ pre poistených pacientov a 795$ pre pacientov mimo zdravotného poistenia. Výsledok testu je do 8 – 10 dní (19).

            Štvrtou spoločnosťou je Natera, ktorá cielenú sekvenáciu z presne definovanej oblasti génomu zahrnula do svojho Panorama Testu. Tento test bol uvedený na trh v decembri 2012 a používa sa na detekciu trizómií 13, 18 a 21 a aneuploídií pohlavných chromozómov.. Dostupnosť testu je od 9. týždňa gravidity. Cena sa pohybuje v USA okolo 1495$ a výsledok testu je do 15 dní (20). V súčasnosti spoločnosť pracuje na 2 validačných štúdiách na využitie cffDNA na detekciu mikrodelécií a mikroduplicít (21). Od uvedenia všetkých spomínaných testov do klinickej praxe až do súčasnosti došlo k zníženiu ich ceny až o 30 % a v najbližších rokoch je možné očakávať ešte výraznejšie zníženie ceny týchto vyšetrení.
            V rovine diskusií na etickej úrovni ostáva otázka, či by malo byť spolu s výsledkom testu určené aj pohlavie plodu. Tento záver by totiž mohol u niektorých párov viesť k umelému prerušeniu gravidity z iných ako genetických dôvodov. Z tohto dôvodov je v niektorých krajinách (Čína) určenie pohlavia plodu pri tomto vyšetrení zakázané.

 

Záver

            V súčasnosti sa na Slovensku veľké percento pacientok so zvýšeným rizikom stanoveným niektorým zo skríningových testov podrobuje niektorej z invazívnych metód prenatálnej diagnostiky, najčastejšie amniocentéze. Najčastejšou indikáciou k intrauterinným invazívnym zákrokom bol v našich podmienkach pozitívny biochemický skríning, potom veková indikácia a na treťom mieste pozitívny ultrazvukový nález. Medzi príčiny takejto nízkej výťažnosti je možné zaradiť nízku vekovú hranicu indikujúcu tehotnú na amniocentézu (35 rokov), vysokú falošnú pozitivitu triple testu, ale najmä nedostupnosť kvalitného prvotrimestrálneho screening (FMF štandard).

Ako gynekológovia máme neľahkú úlohu pri konzultáciách s pacientkami pri rozhodovaní sa o invazívnej prenatálnej diagnostike a ešte ťažšiu vtedy, ak ako komplikácia nastane potratenie zdravého plodu. Širšie sprístupnenie neinvazívneho skríningu cffDNA z krvi matky by v našich podmienkach s určitosťou pomohlo minimalizovať u týchto rizikových skupín riziko fetálnej straty a umožnilo im v tomto smere nekomplikovaný priebeh gravidity. Dovtedy bude amniocentéza, prípadne niektorá z iných metód prenatálnej diagnostiky, u nás naďalej štandardom pri vyšetrovaní karyotypu plodu.

Niektoré gynekologické pracoviská u nás už začali vyvíjať iniciatívu a sprostredkovane cez zahraničné laboratóriá lekárskej genetiky začali posielať vzorky krvi pacientok na analýzu cffDNA buď do USA alebo Číny. Vzhľadom na veľkosť našej populácie, ekonomické zázemie a ochranu potrebných technológií množstvom patentov je takáto spolupráca asi dlhodobo jedinou reálnou cestou.

 

Použitá literatúra

  1. Hinšt J. Diagnostika stavu plodu v maternici. Zdravý život. 2010;2 (4):28-30.
  2. Belošovičová H, Calda P. Triple test po negativním kontingenčním testu, ano či ne? Actual Gyn. 2012;4:87.
  3. Ehrich M, Deciu C, Zwiefelhofer T, et al. Noninvasive detection of fetal trisomy 21 by sequencing of DNA in maternal blood: a study in a clinical setting. Am J Obstet Gynecol. 2011;204:205:1-11.
  4. Wright C. Cell-free fetal nucleic acids for non-invasive prenatal diagnosis. Report of the UK Expert Working Group. CHG Foundation. Jan 2009.
  5. Loucký J, Zemánek M. Neinvazivní prenatální diagnostika nejčastějších chromozomálních aneuploidií – od teorie k praxi. Actual Gyn. 2012;4:99-100.
  6. Lo YM, Corbetta N, Chamberlain PF, et al. Presence of fetal DNA in maternalplasma and serum. Lancet. 1997;350(9076):485-487.
  7. Chiu RW, Chan KC, Gao Y, et al.  (2008 Dec 23). Noninvasive prenatal diagnosis of fetal chromosomal aneuploidy by massively paralel genomic sequencing of DNA in maternal plasma. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(51):20458-20463.
  8. Fan HC, Blumenfeld YJ, Chitkara U, et al. Noninvasive diagnosis of fetal aneuploidy by shotgun sequencing DNA from maternal blood. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(42):16266-16271.
  9. Loucký J, Zemánek M. Neinvazivní prenatální diagnostika nejčastějších chromozomálních aneuploidií – některé další aspekty. Actual Gyn. 2013;5:6-7.
  10. Palomaki GE, Kloza EM, Lambert-Messerlian GM, et al. DNA sequencing of maternal plasma to detect Down syndrome: an international clinical validation study. Genet Med. 2011;13(11):913-920.
  11. Palomaki GE, Deciu C, Kloza EM, et al. DNA sequencing of maternal plasma reliably identifies trisomy 18 and trisomy 13 as well as Down syndrome: an international collaborative study. Genet Med. 2012;14(3):296-305.
  12. Bianchi DW, Platt LD, Goldberg JD, et al. Genome-Wide Fetal Aneuploidy Detection by Maternal Plasma DNA Sequencing. Obstet Gynecol. 2012;119(5):1-13.
  13. Korabečná M. Neinvazivní prenatální diagnostika nejčastějších chromozomálních aneuploidií řečí čísel. Actual Gyn. 2012;4:114-115.
  14. Benn P, Borrell A, Cuckle H, et al. Prenatal Detection of Down Syndrome using Massively Parallel Sequencing (MPS): a rapid response statement from a committee on behalf of the Board of the International Society for Prenatal Diagnosis, 24 October 2011. Prenat Diagn. 2012;32(1):2919.
  15. Devers P, Cronister A, Ormond K, et al. Noninvasive Prenatal Testing/Noninvasive Prenatal Diagnosis: the position of the National Society of Genetic Counselors. NSGC Public Policy Committee. 2012;1:1-12.
  16. Sequenom Launches MaterniT21 Down Syndrome Test as LDT, Publishes

      Clinical Validation Study. www.genomeweb.com/sequencing/sequenom-
      launchesmaternit 21-down-syndrome-test-ldt-publishes-clinical-validatio October 19,
      2011.
15. Ashwin A, Lauren C, Sayres MK, et al. Commercial landscape of noninvasive
      prenatal testing in the United States. Prenat Diagn. 2013;33,521–531.

      16. Non-invasive T21 Testing Space Abuzz as Firms Jockey for Share of $1B Market,

            Battle over IP. http://www.genomeweb.com/mdx/non-invasive-

            t21-testing-space-abuzz-firms-jockey-share-1b-market-battle-over-ip April 11,

            2012.

      17. The Harmony Prenatal Test. http://www.ariosadx.com, 2012.

      18. Ashford M. Natera Publishes Details on Noninvasive Prenatal Sequencing Method,
            Updates Analysis Algorithm. http://www.genomeweb.com/ clinical-genomics/natera-
            publishes-details-noninvasive-prenatalsequencing-method-updates-analysis November
            14, 2012.

       19. Jefferies Upgrades Sequenom Citing Reimbursement Traction with US Insurers. 
             http:// www.genomeweb.com/sequencing/jefferies-upgrades-sequenomciting-
             reimbursement-traction-us-insurers November 12, 2012.

Štúdijné materiály - distančné štúdium - 6. ročník, semináre

 

 

VI. ročník - všeobecné lekárstvo  št. skupina  č. 24, 2  - I. gyn.-pôr. klinika LFUK

 

S E M I N Á R E

 

1.téma Pondelok

2. 3. 2020

12: 00 hod.

Náhle príhody  v gynekológii a pôrodníctve /diagnostika, diferenciálna diagnostika a liečba/.

Doc. MUDr. A. Krištúfková, PhD.

2. téma Utorok

3. 3. 2020

12: 00 hod.

Hormonálna liečba v gynekológii.  Princípy, indikácie, vedľajšie účinky /estrogény, gestagény, androgény, hypofyzárne hormóny, GnRH, antihormóny, prostaglandíny/.

MUDr. L. Maršík, PhD.

3.téma Streda

4. 3. 2020

10: 00 hod

Onkologický program v gynekológii /ciele, organizácia, praktické metódy/

Doc. MUDr.
M. Redecha, PhD.

4. téma Štvrtok

5. 3. 2020

12: 00 hod

Ochorenie prsníka  /rozdelenie, etiológia, patogenéza, diagnostika a liečba

Doc. MUDr.
A. Krištúfková, PhD.

5. téma Piatok

6. 3. 2020

12: 00 hod

Monitorovanie stavu plodu v druhej polovici gravidity /biochemické metódy, CTG, OZT, ultrasonografia a dopplerovská sonografia, pohyby plodu /.

MUDr. Z. Nižňanská, PhD.

6. téma Pondelok

9. 3. 2020

12: 00 hod.

Diagnostika stavu plodu v prvej polovici gravidity /biochemický a genetický screening, amniocentéza, biopsia choriových klkov, placentacentéza, kordocentéza, USG screening, VVCH/.

Doc. MUDr. P. Štencl, CSc.

 

7. téma Utorok

 10. 3. 2020

12: 00 hod.

Zobrazovacie metódy v gynekológii a pôrodníctve /RTG metódy, CT, NMR, ultrasonografia, Doppler sonografia/.Endoskopické vyšetrovacie metódy v gynekológii a pôrodníctve.

MUDr. E. Korňanová

8.téma Streda

 11. 3. 2020

10: 00 hod.

Cisársky rez. Forceps. Vákuumextrakcia. Manuálna lýza placenty. Extrakcia plodu.

MUDr. R. Sysák, PhD.

9.téma Štvrtok

 12. 3. 2020

12: 00 hod.

Gestačná trofoblastová choroba.

Doc. MUDr.
M. Korbeľ, CSc.

10. téma Piatok

 13. 3. 2020

09: 00 hod

Konzultácie predsedu komisie ŠRS

Prof. MUDr.
M. Borovský, CSc.
Doc. MUDr. P. Štencl, CSc.

 

 

 

Prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc.                                           

prednosta I. gyn.-pôr. kliniky LFUK                                               MUDr. Rastislav Sysák, PhD.

 

 

 

 
VI. ročník - všeobecné lekárstvo  št. skupina  č. 17, 6  - I. gyn.-pôr. klinika LFUK

 

S E M I N Á R E

 

6. téma Pondelok

 9. 3. 2020

12: 00 hod.

Diagnostika stavu plodu v prvej polovici gravidity /biochemický a genetický screening, amniocentéza, biopsia choriových klkov, placentacentéza, kordocentéza, USG screening, VVCH/.

Doc.MUDr. P. Štencl, CSc.

 

7. téma Utorok

 10. 3. 2020

12: 00 hod.

Cisársky rez. Forceps. Vákuumextrakcia. Manuálna lýza placenty. Extrakcia plodu.

MUDr. R. Sysák, PhD.

8.téma Streda

 11. 3. 2020

10: 00 hod.

Zobrazovacie metódy v gynekológii a pôrodníctve /RTG metódy, CT, NMR, ultrasonografia, Doppler sonografia/.Endoskopické vyšetrovacie metódy v gynekológii a pôrodníctve.

MUDr.Eva Korňanová

9.téma Štvrtok

 12. 3. 2020

12: 00 hod.

Gestačná trofoblastová choroba.

Doc.MUDr.M.Korbeľ,CSc.

5. téma Piatok

 13. 3. 2020

12: 00 hod

Monitorovanie stavu plodu v druhej polovici gravidity /biochemické metódy, CTG, OZT, ultrasonografia a dopplerovská sonografia, pohyby plodu /.

MUDr. Z. Nižňanská, PhD.

1. téma Pondelok

16. 3. 2020

12: 00 hod

Náhle príhody  v gynekológii a pôrodníctve /diagnostika, diferenciálna diagnostika a liečba/.

MUDr. E. Korňanová

2. téma Utorok

17. 3. 2020

12: 00 hod

Hormonálna liečba v gynekológii.  Princípy, indikácie, vedľajšie účinky /estrogény, gestagény, androgény, hypofyzárne hormóny, GnRH, antihormóny, prostaglandíny/.

MUDr. L. Maršík, PhD.

3. téma Streda

18. 3. 2020

10: 00 hod

Onkologický program v gynekológii /ciele, organizácia, praktické metódy/

Doc. MUDr.
M. Redecha, PhD.

4. téma Štvrtok

19. 3. 2020

12: 00 hod

Ochorenie prsníka  /rozdelenie, etiológia, patogenéza, diagnostika a liečba

Prof. MUDr.M.Borovský, CSc. /MUDr.R.Ožvoldová/

10. téma Piatok

20. 3. 2020

09:00 hod.

Konzultácie predsedu komisie ŠRS

Prof. MUDr.
M. Borovský, CSc.
Doc. MUDr. P. Štencl, CSc.

 

 

 

Prof. MUDr. Miroslav Borovský, CSc.                                           

prednosta I. gyn.-pôr. kliniky LFUK                                               MUDr. Rastislav Sysák, PhD.

Distančné štúdium - 5. ročník - zadanie seminárnych prác